Введение

В современной медицинской науке все больше внимания уделяется мультидисциплинарным состояниям: растущий интерес связан с тем, что частота встречаемости пациентов с коморбидной терапевтической патологией неуклонно повышается, несмотря на появление новых терапевтических методов лечения. Этот феномен объясняется тем, что в последние десятилетия терапевтическое сообщество сделало довольно серьезный шаг в диагностике ряда состояний. Особый интерес традиционно представляет проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН), объяснение патогенеза которой вышло за рамки исключительно кардиологического внимания и перешло в мультидисциплинарную плоскость именно из-за тяжелых последствий сердечной дисфункции. Именно поэтому в медицинскую терминологию негласно вошел такой термин, как «эпидемия ХСН» [Щендрыгина и др., 2021; Панина, Вишневский, 2023].

Dunlay S.M., et al. (2024) в исследованиях выразили мнение, что поражение других органов встречается не только при ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ), но и у пациентов с нормальными показателями ФВ ЛЖ (ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ – ХСНсФВ ЛЖ). Ранее было принято считать, что преимущественно ХСНсФВ ЛЖ вызывает вовлечение в патологический процесс большого количества органов-мишеней [Панина, Вишневский, 2023; Белая и др., 2025]. В настоящее время эта парадигма изменилась: мультиморбидность поражения характерна и для ХСНсФВ ЛЖ, и вопрос здесь состоит в диагностических маркерах, которые укажут на наличие дисфункции других систем организма. Преимущественно повышенный интерес уделяется почкам, потому что прочные кардиоренальные взаимоотношения уже продемонстрированы у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, и к тому же именно нефропатия наиболее часто ассоциирована с неблагоприятным прогнозом для пациента [Камышникова и др., 2023; Межонов и др., 2024]. Тесная биохимическая взаимосвязь между сердцем и почками становится причиной развития совокупности сложных и негативных патогенетических процессов, которые занимают ведущую роль в поражении почек у пациента с ХСН. Структура почки с течением времени повреждается, что традиционно называется кардиоренальным синдромом (КРС) [Щендрыгина и др., 2021]. Согласно классификации Ronco C. et al (2008), принято выделять 5 типов КРС (табл. 1) [Панина, Вишневский, 2023].

Таблица 1

Table 1

Типы КРС, патогенетические аспекты и причины развития (адаптировано из Ronco C. et al., 2008)

Types of CRS, pathogenetic aspects and causes of development (adapted from Ronco C. et al., 2008)

С появлением термина «эпидемия ХСН» целесообразно ввести термин «двойной эпидемии» – как недостаточности функции сердца, так и недостаточности функции почек (хроническая болезнь почек, ХБП). Именно этот факт и стал причиной детального исследования кардиоренальных взаимоотношений и определения возможности верификации прогностических маркеров поражения почек при ХСН. «Двойная эпидемия» обратила на себя внимание в 2020 году, когда P. Ure˜na-Torres et al. (2020) сделали вывод, что у от четверти до половины пациентов с ХСН диагностирована ХБП. Важно и то, что наличие сопутствующей ХБП повышает риск летального исхода более чем в половину по сравнению с пациентами, у которых ХСН диагностирована изолированно, а ХБП отсутствует. В нашем материале внимание уделено преимущественно КРС 2 типа у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ ишемического генеза.

Целью нашей работы стало рассмотрение причинно-следственных механизмов формирования ХБП у больных с ХСН ишемического генеза. Значительное внимание уделено актуальным диагностическим подходам касательно КРС 2 типа, в большей степени изучению чувствительных сывороточных биомаркеров, указывающих на возможное формирование нефропатии или состоявшуюся почечную дисфункцию.

Материалы и методы

Диссертационные работы по теме (кандидатские, докторские), научные публикации (систематические обзоры, рандомизированные исследования) ведущих медицинских баз данных и электронных библиотек, включая PubMed и Elibrary.ru.

Результаты и обсуждение

Современное терапевтические и кардиологическое сообщество обладает ограниченными представлениями относительно патогенетических, патофизиологических особенностей развития ХБП у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ (даже в сравнении с данными о поражении почек при ХСНсФВ ЛЖ), что объясняет и небольшое число подходов в терапии таких пациентов. Именно поэтому актуальность нашего исследования высока, ведь КРС 2 типа развивается на фоне ряда конвергентных механизмов, которые включают в себя и нейрогуморальные изменения, синтез пула воспалительных факторов, развитие метаболических изменений и патологию гемодинамического характера.

По современным научным представлениям, в патогенезе развития КРС на фоне ХСНсФВ ЛЖ главным образом играет роль повышение центрального венозного и внутрибрюшного давления [Жоголь и др., 2025]. Еще совсем недавно медицинское сообщество объясняло поражение почек при ХСН лишь снижением сердечного выброса (СВ), что запускало каскад реакций: 1) уменьшение перфузионного давления в почках; 2) развитие гипоксии в почках; 3) ишемические процессы в клубочках; 4) непосредственное повреждение ткани почек с нарастанием креатинина, снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), явлениями почечной дисфункции и формированием ХБП. Но при более детальном рассмотрении было выявлено, что у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, несмотря на нормальные значения СВ, развивается ХБП: так, ислючительно снижением СВ нельзя объяснить формирование ХБП у пациентов с ХСН [Хадзегова, 2023; Жоголь и др., 2025]. Именно поэтому была предложена новая парадигма развития ХБП при ХСНсФВ ЛЖ (табл. 2).

Таблица 2

Table 2

Патогенетический механизм развития ХБП при повышении ЦВД

Pathogenetic mechanism of CKD development in case of increased CVP

Особое внимание в контексте патогенеза ХБП следует уделить гипоксией индуцированному фактору-1 альфа (Hypoxia Inducible Factor 1 Alpha – HIF-1α) – это регулятор клеточного ответа на гипоксию. Главным образом HIF-1α синтезируется в почках и отвечает за регуляцию синтеза эритроцитов в условиях гипоксии [Ефремова, Шутов, 2022]. HIF-1α напрямую не связан с маркерами снижения почечной функции, например, с СКФ. Согласно исследованиям Ефремовой Е.В. и др. (2022), HIF-1α влияет и на гуморальный иммунитет, и на синтез провоспалительных маркеров, но через уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6). Дело в том, что уровень HIF-1α напрямую связан с индексом гипоксии, который рассчитывается как соотношение HIF-1α и эндогенного эритропоэтина. Между индексом гипоксии и уровнем ИЛ-6 существует четкая прямая взаимосвязь, и в условиях хронического системного воспаления повышение обоих показателей указывает, в частности, на развитие нефропатии. ИЛ-6, в свою очередь, становится причиной развития фиброза в почке, склеротического ремоделирования почечной ткани. Одновременно с вышеописанными особенностями повышение уровня ИЛ-6 ассоциировано с дисфункцией эндотелия и атерогенными процессами [Ефремова, Шутов, 2022]. Таким образом, HIF-1α и ИЛ-6 выступают не только как диагностические маркеры, но и как патофизиологические факторы развития ХБП.

Среди цитокинов отдельное внимание уделяется и фактору некроза опухоли α (ФНО-α, кахексин, кахектин) – внеклеточному белку, который синтезируется моноцитами и макрофагами, стимулирует продукцию некоторых интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), интерферона-гамма, активирует лейкоциты и является одним из важнейших факторов защиты организма от патогенов.

В работах Marchiori G.N. et al. (2017–2019) было исследовано 129 взрослых пациентов. Marchiori G.N. et al. оценивали уровень различных провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-6, ФНО-α, высокочувствительный С-реактивный белок. Целью исследования было оценить степень влияния этих факторов на сердечно-сосудистые риски и развитие нефропатии. Так, было достоверно доказано, что повышение уровня рассмотренных в исследовании факторов значительно повышает риски развития как ХСН, так и ХБП [Allen et al., 2023].

При рассмотрении воспалительных процессов, провоцирующих развитие КРС, следует уделить внимание галектину-3 – представителю семейства галектинов, обладающих высокой биологической активностью. Фактор синтезируется макрофагами, фибробластами, остеокластами, лимфоцитами и принимает активное участие в делении клеток, их дифференцировке, в процессах апоптоза, а также регулирует воспалительные процессы в сердце и почках [Подзолков и др., 2022; Kim et al., 2021]. В исследовании DEAL-HF, которое длилось более 8 лет, ученые продемонстрировали обратную связь между сывороточным уровнем галектина-3 и СКФ. Связь сохранялась вне зависимости от тяжести ХСН, а галектин-3 рассматривался не только как маркер фиброза миокарда, но и как прогностический биомаркер у пациентов с ХБП. Повышенные уровни галектина-3 участвуют в механизмах поддержания хронического воспаления [Шевцова и др., 2024; Amin et al., 2017].

В других исследованиях, например, CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) и CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure), изучались референсные значения галектина-3, однако результаты оказались недостаточно конкретными. Именно поэтому определение уровня галектина-3 в повседневной клинической практике пока не вошло в стандарты диагностики и прогнозирования [Подзолков и др., 2022; Шевцова и др., 2024]. Так, в рамках исследования CARE-HF повышенный уровень галектина-3 ассоциировался с увеличением риска неблагоприятных исходов – в первую очередь смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации из-за ухудшения течения ХСН, что указывает на его возможную роль как независимого предиктора прогноза. Однако в других исследованиях эта взаимосвязь не всегда подтверждалась, что ставит под сомнение универсальность его использования без учёта дополнительных биомаркеров и клинического контекста. В исследовании CARE-HF было показано, что концентрация галектина-3 > 30 нг/мл у пациентов с ХСН III–IV ФК NYHA с признаками систолической дисфункции ЛЖ увеличивает риск наступления комбинированных конечных точек (смерть или госпитализация) в 2,05 раза. В работе Подзолкова В.И. и др. (2022) показано, что повышение концентрации сывороточного галектина-3 у больных ХСН ассоциировано в большей степени со снижением СКФ, чем со снижением ФВ ЛЖ. Одновременно достижение уровня галектина-3 в 10,3 нг/мл можно рассматривать как предиктор развития КРС с дальнейшим ухудшением контроля ХСН и повышающим риск неблагоприятных исходов [Подзолков и др., 2022; Amin et al., 2017].

Еще один представитель цитокинов, участвующий в процессах пролиферации, клеточной дифференцировки, иммунном ответе – рост-трансформирующий фактор-β (transforming growth factor β-1 (TGF-β₁). В настоящее время TGF-β₁ рассматривается как один из маркеров прогрессирования почечной дисфункции. В исследовании Jiménez-Uribe A.P. et al. (2021) было показано, что гиперпродукция TGF-β₁ ассоциирована с эссенциальной АГ, гипертрофией ЛЖ, ремоделированием сосудов, микроальбуминурией и прогрессированием ХБП. В то же время в некоторых исследованиях было обнаружено, что у пациентов, которые получали в течение полугода терапию лозартаном (50 мг 1 р/сутки), была скорректирована микроальбуминурия и уровень циркулирующего TGF-β₁ [Jiménez-Uribe et al., 2021].

Интересно и то, что в почечных канальцах активный синтез TGF-β₁ начинается как ответ на повреждение, вызванное гипоксией. Дополнительно этот процесс активируется усиленной выработкой ангиотензина II как элемента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, реагирующей на снижение фильтрационного давления в капиллярах клубочков. Избыточный синтез ангиотензина II, в свою очередь, индуцирует продукцию TGF-β₁ в клетках канальцев. TGF-β₁ – фактор, стимулирующий синтез фибробластов, вызывающий их трансформацию в миофибробласты, апоптоз клеток канальцев, что становится непосредственной причиной почечного фиброза [Chen et al., 2025]. 

Однако в развитии почечного фиброза играют роль не только конкретные факторы, но и сигнальные пути, один из которых представляет для нас особый интерес. Путь Wnt/β-catenin преимущественно активен в период внутриутробного развития. Он необходим для процесса почечного органогенеза и в почке взрослого человека находится в своеобразном «заблокированном» состоянии [Schunk et al., 2021]. В то же время Wnt/β-catenin способен активироваться в момент почечного повреждения. Так, β-catenin, входящий в состав мультибелкового комплекса, с помощью Wnt-сигналов накапливается в цитоплазме, вызывая изменения клеточного цикла на молекулярном уровне, влияя на процессы транскрипции и транслокации [Schunk et al., 2021; Wang et al., 2022]. Интересно, что при остром повреждении почек активация сигнального пути Wnt/β-catenin ассоциирована с положительным прогнозом, в то время как при хроническом повреждении длительная активация описанного сигнального пути вызывает интерстициальный фиброз [Hu et al., 2022].

Однако активация сигнального пути Wnt/β-catenin происходит не только в силу ответа на гипоксическое повреждение почек, но и опосредованно, через ряд других биологически активных соединений. Одним из таких соединений является фактор роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor 23 – FGF23) – белок, который преимущественно синтезируется в зрелых остеобластах и клетках костей, в меньшей степени – в сердце и почках. В исследованиях на мышах было продемонстрировано, что уровень FGF23 возрастает в ответ на активную экспрессию β-связанных белков, к которым, в частности, относится и β-катенин. FGF23 стимулирует развитие кардиального фиброза и кардиального ремоделирования. Указанный фактор стимулирует формирование гипертрофии левого желудочка, провоцирует провоспалительный ответ и прогрессирующее ухудшение почечной функции [Edmonston et al., 2024].

Протеинурия, а главным образом, микроальбуминурия – еще один важный прогностический признак развития КРС. Его главное преимущество заключается в доступности оценки – уровень протеинурии легко отследить в условиях терапевтического, а также кардиологического стационара, на амбулаторном этапе. В исследовании Альмухамбетовой Р.К. и др. (2019) была показана прогностическая значимость протеинурии при КРС. В ходе наблюдения было доказано, что чем более тяжелая стадия ХСН у пациента, тем более сильное у него снижение функции почек (по показателю СКФ). Еще при нормальном уровне СКФ начинается запуск кардиоренальных механизмов, именно поэтому при референсных значениях СКФ существует риск пропустить развитие почечной дисфункции. На этом этапе ранним маркером повреждения почек считается альбуминурия [Левицкая и др., 2024], которая традиционно классифицируется на три степени в зависимости от количества экскретированного альбумина с мочой [Рашидов и др., 2025]. Ряд авторов также утверждает, что неблагоприятные сердечно-сосудистые события напрямую связаны с повышением уровня альбумина в моче, а также нарастанием соотношения альбумин/креатинин в моче. Следовательно, микроальбуминурию следует рассматривать как ранний маркер развития ХБП у пациентов с референсными значениями СКФ [Govardi et al., 2023].

Следует обратить внимание и на белок, который ранее рассматривался как маркер развития КРС 1 типа, однако в настоящее время прочно занимает свои позиции как предиктор и диагностический маркер верификации КРС 2 типа. Речь идет о цистатине С.

Цистатин С – низкомолекулярный белок, синтезируемый всеми ядросодержащими клетками организма, является эндогенным ингибитором цистеиновых протеаз и участвует в регуляции внеклеточного протеолиза. После поступления в системный кровоток он практически полностью фильтруется в почечных клубочках, подвергается реабсорбции и катаболизму в эпителии проксимальных канальцев, не секретируясь обратно в кровь. Эти физиологические особенности определяют его высокую корреляцию с СКФ и определяют цистатин С как чувствительный маркер функционального состояния почек. Преимущества цистатина С по сравнению с креатинином предлагаем рассмотреть в табличном виде (табл. 3).

Таблица 3

Table 3

Сравнительная характеристика цистатина С и креатинина

Comparative characteristics of cystatin C and creatinine

Кроме того, в исследованиях Велькова В.В. (2011–2015 гг.) было показано, что цистатин С является более надежным прогностическим маркером рисков различных кардиоваскулярных событий. Особое внимание следует уделить группе пациентов с преклинической ХБП, у которых уровень СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м², а уровень цистатина С составляет > 1,0 мг/л. Вельков В.В. в своих исследованиях показал, что указанные параметры биохимического анализа крови говорят о повышении риска летального исхода на 50 %, а повышенный уровень цистатина С одновременно с микроальбуминурией приводит к возрастанию риска летального исхода в 2,4 раза, если ХБП уже была установлена, то в 4 раза. Именно поэтому следует внедрить анализ уровня цистатина С в алгоритмы верификации КРС.

Современные данные (включая исследования Lima Posada et al., 2024) подтверждают, что определение цистатина С позволяет верифицировать поражение почек на доклиническом уровне у пациентов с ишемической ХСН, что открывает возможности для ранней диагностики и улучшения долгосрочного прогноза. Таким образом, цистатин С представляет собой универсальный биомаркер, объединяющий функции оценки клубочковой фильтрации, ранней диагностики ХБП и прогнозирования сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что обуславливает его важную роль в современной нефрологической и кардиологической практике.

В настоящее время также в ряде исследований продолжается изучение таких маркеров, как β2-микроглобулин, который является маркером повреждения проксимальных почечных канальцев; TIMP-1 (тканевой ингибитор металлопротеиназ-1) – маркер ишемического ремоделирования миокарда; натрийуретический пептид С-типа – маркер гипоксии кардиомиоцитов, развития тубулоинтерстициального фиброза почек.

Завершающий, но не менее важный блок, требующий нашего внимания в рамках рассмотрения проблемы КРС, – это нейроэндокринные механизмы формирования и развития КРС. Ведущая роль здесь отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС) системам. Как известно, чрезмерная их активность приводит к спазму периферических сосудов, задержке натрия, воды, уменьшению процессов выделения натрия с мочой, снижению активности диуреза. Следствием этого цикла становится развитие неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ), функциональных и структурных изменений в нефронах. Последствия нередко фатальны – дальнейшее повышение постнагрузки на сердце формирует концепцию «порочного круга»: нарастающая ХСН вызывает прогрессирование ХБП, которая, в свою очередь, усугубляет течение ХСН.

При рассмотрении проблемы КРС 2 типа следует уделить внимание и развитию оксидативного стресса, который четко взаимосвязан с активацией системы воспаления [Wang et al., 2023; Faivre, Seigneux, 2024]. Прежде всего, система оксидативного стресса активируется в силу уже описанной стимуляции РААС и САС. Повышенный синтез ангиотензина II, который активирует NADPH-оксидазу, приводит к формированию активных форм кислорода (АФК). АФК губительно воздействуют на кардиомиоциты (КМЦ), создавая условия для формирования кардиального фиброза и ремоделирования. Вторая точка приложения АФК – эндотелий и клетки почечных канальцев. Затем активируется и система воспаления (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, высокочувствительный С-реактивный белок), ассоциированной с инициированием апоптоза в КМЦ, клетках сосудистой стенки и почечных канальцев [Хадзегова, 2023; Оранжереева и др., 2025].

Интересна и взаимосвязь влияния оксидативного стресса на развитие КРС 2 типа во взаимодействии с фактором sirtuin 7 (SIRT7). SIRT7 находится в ядрах клеток, экспрессируется в большом количестве органов и тканей организма, а повышение уровня SIRT7 ассоциировано с гипертрофией левого желудочка, гипертрофическими изменениями в паренхиме почек, фиброзом, процессами ремоделирования, развитием сердечной недостаточности и нарушением кислотно-щелочного гомеостаза [26]. В ряде исследований было обнаружено, что повышение уровня SIRT7 связано с апоптозом кардиомиоцитов, а в некоторых клетках регуляция нормальной продукции эндогенного SIRT7 нарушается под влиянием оксидативного стресса. Более того, в условиях оксидативного стресса повышенная продукция SIRT7 направлена на достижение баланса синтеза уже описанного нами фактора HIF-1 [Xu et al., 2023].

Считаем необходимым целостно изобразить патогенетические пути развития КРС II типа с помощью рисунка [Хадзегова, 2023; Жоголь и др., 2025; Ananthram, Gottlieb, 2021; Beldhuis et al., 2022; Li, Lindholm, 2022; Méndez et al., 2022].

Патогенетические пути развития КРС II типа

Pathogenetic pathways of development of CRS type II

Заключение

В ходе проведённого исследования выявлены и систематизированы ключевые патофизиологические механизмы, лежащие в основе формирования КРС. К ним относятся: 1) повышение внутрибрюшного давления и ЦВД, способствующее нарушению почечной перфузии за счёт компрессии почечных вен и венозного застоя; 2) активация РААС и САС, приводящая к задержке натрия и воды, вазоконстрикции и прогрессированию ремоделирования миокарда и почечной ткани; 3) хроническое воспаление, поддерживаемое постоянной продукцией провоспалительных цитокинов; 4) оксидативный стресс, вызывающий повреждение эндотелия, нарушение функции митохондрий и апоптоз клеток. На основании анализа современных данных подробно изучены и структурированы новые биомаркеры, перспективные для диагностики КРС. Среди них особое внимание уделено: 1) HIF-1α (фактор индуцированной гипоксией экспрессии 1α), отражающему состояние тканевой гипоксии; 2) провоспалительным цитокинам – ИЛ-6 и ИЛ-8, участвующим в поддержании системного воспалительного ответа; 3) галектину-3 и TGF-β1 – ключевым медиаторам фиброза и ремоделирования органов; 4) цистатину С – чувствительному маркеру раннего повреждения почек, особенно значимому при диагностике КРС 2 типа, ассоциированного с хронической сердечной недостаточностью и медленным снижением функции почек; 5) β2-микроглобулину – индикатору нарушения клубочковой фильтрации и тубулярной дисфункции; 6) TIMP-1 (тканевому ингибитору металлопротеиназы-1) – маркеру нарушения баланса между деградацией и синтезом внеклеточного матрикса; 7) натрийуретическому пептиду С-типа (CNP), участвующему в регуляции сосудистого тонуса и фиброзных процессов. Рассмотрены роли сигнального пути Wnt/β-catenin, ассоциированного с фиброгенезом и эпителиально-мезенхимальным переходом, и фактора SIRT7, участвующего в регуляции стресс-ответа, метаболизма и старения клеток.

На фоне прогрессирующей «двойной эпидемии» ХСН и ХБП медицинское сообщество сталкивается со все более сложными задачами в области диагностики КРС. Актуальной задачей становится необходимость оценки уровня ряда биомаркеров. Биомаркеры позволяют отразить активность патологических процессов на клеточном и молекулярном уровнях, обеспечивая более раннее выявление дисфункции органов. Таким образом, внедрение комплексной биомаркерной панели в клиническую практику открывает перспективы для ранней диагностики КРС у пациентов.