Введение

Инфекция COVID-19 (coronavirus disease 2019) в последние годы стала одной из ведущих медицинских проблем. При наличии сердечно-сосудистых заболеваний и коморбидной патологии у пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 особенно высок риск развития ОКС. После окончания пандемии коронавирусная инфекция не исчезла. Так, за 2022 год в Тульскую областную клиническую больницу поступили 89 человек с острым коронарным синдромом и положительным анализом на COVID-19 по результатам экспресс-тестирования, за 2023 год – 108 человек, за 2024 год – 66 человек, за 2025 год – 76 человек, при этом за один год в больницу поступает в среднем 1 200 человек с острым коронарным синдромом.

SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) – это одноцепочечный РНК-вирус, относящийся к роду бета-коронавирусов. Инфекция распространяется в основном воздушно-капельным путем, возможна передача воздушно-пылевым и контактным путем. Первичное проникновение в организм происходит через эпителий верхних дыхательных путей [Антошкин, 2021]. Вирус проникает в организм через эпителий верхних дыхательных путей при помощи рецепторов ангиотензин-превращающего фермента-2 (АПФ2), преобразующего в организме человека ангиотензин II в ангиотензин 1-7 [Uri et al., 2016; Buja et al., 2020; Chen et al., 2020]. Наибольшую активность фермент АПФ2 имеет у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) [Ruan et al., 2020]. Вследствие вирусной инвазии количество рецепторов АПФ2 на клеточных мембранах резко снижается, что нарушает функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в организме. В результате происходит обострение хронической сердечно-сосудистой патологии.

При анализе летальности от COVID-19 были установлены две основные причины неблагоприятного исхода. Первая причина – респираторная недостаточность, связанная с непосредственным поражением дыхательной системы и развитием пневмонии. Вторая причина – это именно патология миокарда и сердечно-сосудистые осложнения [Henry et al., 2020; Lindner et al., 2020; Wichmann et al., 2020].

Патогенез повреждения миокарда при COVID-19 включает в себя компоненты острого миоперикардита, прямого вирусного повреждения кардиомиоцитов, повреждения эндотелия коронарных артерий, дисбаланса электролитов, системного воспалительного ответа и гиперкоагуляции [Козлов, 2020; Казанцева и др., 2021; Corman et al., 2020; Guo et al., 2020; Mehta et al., 2020; Shi et al., 2020].

Во многих работах [Aghili et al., 2012; Dai et al., 2014; Wang et al., 2017; Du et al., 2020; Kim et al., 2020; Richardson et al., 2020] установлена связь воспаления в эндотелии и прогрессирования атеросклероза. Одним из компонентов поражения сердечно-сосудистой системы при коронавирусной инфекции является эндотелиит. При этом повышается риск дестабилизации атеросклеротической бляшки и возникновения острой коронарной патологии.

По итогам вышенаписанного однозначно можно утверждать, что тяжесть острого коронарного синдрома прямо обусловлена течением вирусной инфекции и системного воспалительного процесса. Рассмотрим некоторые аспекты терапии острого коронарного синдрома в условиях развития коронавирусной инфекции.

Цель исследования – выявить клинико-диагностические особенности течения острого коронарного синдрома у больных с новой коронавирусной инфекцией, особенно у пожилых больных, и выявить факторы риска развития осложнений и неблагоприятного исхода при данном патогенетическом сочетании.

Материалы и методы исследования

Наше исследование было проведено на базе Региональных сосудистых центров ГУЗ «Тульская городская больница скорой медицинской помощи им. Д.Я. Ваныкина» и ГУЗ «Тульская областная клиническая больница». Набор и наблюдение пациентов проведены в 2020–2022 гг. Были отобраны истории болезни 100 пациентов. Клинико-демографические характеристики выборки представлены в таблице 1.

Таблица 1

Table 1

Клинико-демографические характеристики пациентов

Clinical and demographic characteristics of patients

Окончание табл. 1

Примечание: формат n (%) Me [Q1; Q3] – это стандартный способ представления описательной статистики в научных работах для разных типов данных: n (%) для качественных (категориальных) признаков (где n – абсолютная частота, % – относительная), а Me [Q1; Q3] для количественных (числовых) признаков, где Me – медиана, а Q1 и Q3 – первый и третий квартили, отражающие разброс данных.

Далее была проведена статистическая обработка и визуализация при помощи R 4.4.2 и пакетов gridExtra, knitr, caret, lattice, survminer, ggpubr, survival, ggplot2, glmnet, tidyr, rsample, klaR, MASS, dplyr, Matrix. Проанализировано распределение данных: для числовых – среднее и стандартное отклонение при нормальном распределении или медиана с квартилями при распределении отличном от нормального; для категориальных – абсолютные значения и проценты. Статистической значимость для всех сравнений устанавливалась на уровне 0,05. Для сравнения независимых выборок для категориальных данных применялся критерий Фишера, а для числовых – U-критерий Манна – Уитни. Затем был выполнен однофакторный анализ осложнений и летальности путем построения отдельных логистических регрессий. Коэффициенты регрессии были экспоненцированы для получения отношения шансов (ОШ) с 95 % доверительными интервалами. Анализ выживаемости проводился с использованием кривых Каплана – Майера с лог-ранговым тестом для сравнения групп пациентов с инфекцией COVID-19 и без неё. Для идентификации независимых предикторов летального исхода от инфаркта миокарда в течение 1 500 дней наблюдения использована регрессия Кокса. Сначала выполнен унивариативный анализ 35 клинико-лабораторных параметров, затем методом пошагового отбора (stepwise selection) с критерием AIC построена многовариантная модель. Цензурированные наблюдения (пациенты, не достигшие конечной точки) учитывались при максимальном времени наблюдения 1 500 дней. Качество модели оценивали с помощью C-статистики (concordance index).

Результаты и обсуждение

При проведении сравнительного анализа в группе пациентов с острым коронарным синдромом и коронавирусной инфекцией (группа наблюдения) по сравнению с группой пациентов с ОКС без коронавирусной инфекции (контрольная группа) выявлен меньший процент вакцинированных людей (p-value 0,0266). При проведении коронарографии у них достоверно чаще встречается окклюзия и субокклюзия коронарных артерий, реже стеноз (p-value 0,0255). Также было проведено сравнение по оценке степени восстановления коронарного кровотока по критериям исследования TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). В группе с коронавирусной инфекцией достоверно чаще встречается TIMI – 1 (p-value 0,002), то есть минимальное восстановление кровотока после проведения коронароангиографии. Также чаще проводился тромболизис (p-value 0,0078). В группе наблюдения выявлен более старший возраст пациентов (пациентами пожилого возраста являлись лица старше 60 лет, согласно классификации ВОЗ)
(p-value 0,0169), чаще встречается летальный исход (p-value 0,0236), более низкие показатели лейкоцитов (p-value 0,0169), креатинфосфокиназы (КФК) на шестые сутки (p-value 0,0127), более высокие показатели C-реактивного белка (СРБ) (p-value < 0,001), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (p-value 0,0082), протромбина (p-value 0,0047).

В результате сравнительного анализа групп пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST и наличием инфекции COVID-19 среди пациентов с коронавирусной инфекцией и ОКС с подъемом сегмента ST достоверно чаще встречается
Q-образующий инфаркт миокарда (p-value < 0,001), реже многососудистое поражение коронарных артерий (p-value 0,0493), выше лабораторные показатели КФК (p-value 0,0128) и КФК-МВ на 2-е сутки (p-value 0,0095). 

При проведении сравнительного анализа групп пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST и отсутствием инфекции COVID-19 среди пациентов без коронавирусной инфекции подгруппе пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST достоверно чаще встречается Q-образующий инфаркт миокарда (p-value < 0,001), чаще применялась двойная антикоагулянтная терапия после выписки (p-value 0,0075), были выше показатели активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (p-value 0,0024). Тип проводимой антикоагулянтной терапии характеризует наличие риска тромботических осложнений после проведения коронароангиографии. Двойная терапия проводится пациентам с низким риском. Тройная антикоагулянтная терапия проводится при высоком риске тромботических осложнений (при наличии фибрилляции предсердий, многососудистом поражении коронарных артерий, а также при отсутствии реваскуляризации коронарных артерий после вмешательства).

При проведении сравнения групп пациентов с ОКС с подъемом ST или без подъема ST во всей когорте в подгруппе пациентов с подъемом ST чаще встречается Q-образующий инфаркт
(p-value < 0,001), чаще проводилась двойная АК терапия в отделении (p-value 0,0468) и после выписки (p-value 0,0035), реже встречается многососудистое поражение коронарных артерий
(p-value 0,0308), реже наличие вакцинации против коронавирусной инфекции (p-value 0,0296), выше показатели КФК (p-value 0,0017), КФК-МВ (p-value 0,0038), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (p-value 0,0142), аланинаминотрансферазы (АЛТ) на вторые сутки (p-value 0,0393), АЧТВ
(p-value 0,0494).

Сравнительный анализ наличия осложнений у пациентов в общей когорте показал, что пациенты с осложнениями чаще имели инфекцию COVID-19 (p-value 0,0452), СД 2 типа
(p-value 0,0426), летальный исход после перенесенного ИМ (p-value 0,014), выше СОЭ
(p-value 0,0148), СРБ (p-value 0,062), ниже международное нормализованное отношение (МНО) (p-value 0,052). В однофакторном анализе факторами риска осложнений достоверно являлись наличие COVID-19 (p-value 0,037), СД 2 типа (p-value 0,028), повышенное СОЭ (0,015), СРБ (p-value 0,007), сниженное МНО (p-value 0,004).

При проведении сравнительного анализа летальности среди всех пациентов достоверно выявлено, что для группы пациентов с летальным исходом характерны более частое инфицирование COVID-19 (p-value 0,0236), реже наличие вакцинации (p-value 0,0173), при проведении эхокардиографии чаще встречается снижение ФВ менее 40 % (p-value 0,0181), по данным коронароангиографии чаще выявляется суббоклюзия и реже стеноз (p-value 0,0325), более старший возраст (p-value 0,0004), среди лабораторных показателей более высокие показатели СОЭ (p-value 0,0080), СРБ (p-value 0,0031), протромбина (p-value 0,0009), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (p-value 0,0240) и МНО (p-value 0,0025).

В однофакторном анализе факторами риска летального исхода достоверно являлись более старший возраст (p-value 0,003), инфицирование COVID-19 (p-value 0,019), отсутствие вакцинации (p-value 0,027), ФВ < 40 % (p-value 0,017), повышение СРБ (p-value 0,011), КФК-МВ на вторые сутки (p-value 0,020), протромбина (p-value 0,002), снижение СКФ
(p-value 0,012), МНО (p-value 0,001).

Сравнительный анализ летальности в когорте с COVID-19 без учета временного фактора показал следующие результаты. В группе с COVID-19 в подгруппе с летальным исходом не встречаются вакцинированные люди (p-value 0,0095), чаще встречаются осложнения (p-value 0,0425), люди более старшего возраста (p-value 0,0022), более высокие показатели СОЭ (p-value 0,0452), АСТ на шестые сутки (p-value 0,0126), ниже СКФ (p-value 0,0232) и МНО (p-value 0,0003). Факторами риска летального исхода в когорте с COVID-19 являются более высокий возраст (p-value 0,007), повышение КФК-МВ на вторые сутки (p-value 0,010), повышение АСТ на шестые сутки (p-value 0,048), снижение СКФ (p-value 0,022), МНО (p-value < 0,001), наличие осложнений (p-value 0,024) и повышение протромбина (p-value 0,046). При проведении сравнительного анализа в когорте пациентов без COVID-19 значимых различий не обнаружено.

Далее был проведен сравнительный анализ летальности в общей когорте с учетом временного фактора. Анализ выживаемости проводился с использованием кривых Каплана –  Майера с лог-ранговым тестом для сравнения групп пациентов с инфекцией COVID-19 и без неё. Период наблюдения за всеми пациентами составил 1 500 дней. Выживаемость в когорте с COVID-19 достоверно ниже (рис. 1).

Рис. 1. Кривые Каплана – Майера: анализ выживаемости пациентов после инфаркта миокарда в группах пациентов с COVID-19 и без него

Fig. 1. Kaplan-Mayer curves: an analysis of patient survival after myocardial infarction in groups of patients with and without COVID-19

Для идентификации независимых предикторов летального исхода от инфаркта миокарда в течение 1 500 дней наблюдения сначала был выполнен унивариативный анализ 35 клинико-лабораторных параметров.

При проведении унивариативного анализа выявлено, что на смертность от ИМ в течение 1 500 дней значимо влияют наличие осложнений (p-value < 0,001), повышение протромбина (p-value < 0,001), снижение МНО (p-value < 0,001), повышение КФК-МВ на вторые сутки ИМ (p-value 0,0036), более старший возраст (p-value 0,0019), снижение СКФ (p-value 0,006), повышение АЛТ на вторые сутки (p-value 0,0182), повышение СРБ (p-value 0,0182), снижение ФВ < 40 % (p-value 0,0207), наличие COVID-19 (p-value 0,0238), тройная АК терапия в отделении (p-value 0,0395) и отсутствие вакцинации (p-value 0,0367) (рис. 2).

Рис. 2. Унивариативный анализ значимых факторов риска летального исхода

Fig. 2. Univariative analysis of significant risk factors for death

Затем методом пошагового отбора (stepwise selection) с критерием AIC построена многовариантная модель регрессии Кокса. В качестве предикторов летальности в течение 1 500 дней наблюдения в первоначальную модель вошли признаки, показавшие свою значимость в унивариантном анализе: возраст, наличие осложнений, протромбин, МНО, КФК-МВ на вторые сутки, СКФ по CKD EPI, СРБ, АЛТ на вторые сутки, снижение ФВ менее 40 %, COVID-19, вакцинация, антикоагулянтная терапия в отделении (табл. 2). В исходном датасете пропущенные значения были импутированы модой и медианой. Сначала была построена модель со всеми предикторами, а затем методом пошагового отбора была определена модель с наименьшим информационным критерием Акаике (AIC) (рис. 3).

Таблица 2

Table 2

Коэффициенты многовариантной модели для предикции летального исхода

Coefficients of the multivariate model for predicting death

Параметры оценки модели: индекс конкордантности (0,778; se = 0,056), тест отношения правдоподобия (p = 4e-04); тест Уайльда (p = 4e-04); logrank тест (4e-05).

Рис. 3. Отношение рисков в предиктивной модели риска неблагоприятного исхода

Fig. 3. The ratio of risks in the predictive risk model of an adverse outcome

Для предикции летального исхода в течение 1 500 дней наибольшее значение имеют возраст, наличие осложнений, уровень КФК-МВ на вторые сутки, снижение ФВ менее 40 %, тройная АК терапия в отделении.

Выводы

По результатам исследования достоверно установлено, что для предикции летального исхода после перенесенного острого коронарного синдрома на фоне инфекции COVID-19 наибольшее значение имеют возраст, наличие осложнений, уровень КФК-МВ на вторые сутки, снижение ФВ менее 40 %, тройная АК терапия в отделении (свидетельствует о высоком риске тромботических осложнений после проведения коронароангиографии). В практику нашего регионального сосудистого центра внедрена схема катамнестического наблюдения за данной группой пациентов. Пациентам с острым коронарным синдромом на фоне инфекции COVID-19 при наличии пожилого возраста, низкой фракции выброса и высоком риске тромботических осложнений присваивается группа высокого риска неблагоприятного исхода. В дальнейшем они передаются для наблюдения в кабинет ишемической болезни сердца амбулаторного звена. Таким пациентам рекомендовано более частое посещение кардиолога, контроль биохимических показателей, коагулограммы, оценка эхокардиографии, контроль и коррекция принимаемой терапии. Также этим пациентам можно рекомендовать вакцинацию от COVID-19 для снижения риска осложнений и неблагоприятного исхода.