Введение

Микроспория – заболевание из группы дерматофитий, сопровождающееся поражением гладкой кожи и её придатков, а также волосистой части головы. Она является наиболее распространённой патологией среди всех микозов у детей [Климко, 2017; Кубанов и др., 2021].

Показанием к системному назначению антимикотика являются микоз с поражением волосистой части головы или многоочаговое поражение гладкой кожи и пушковых волос. Для этого рекомендованы следующие лекарственные средства. Как альтернативные препараты: Тербинафин (В1) из группы аллиламинов в лечебной дозировке из расчета от массы тела в течение 4–8 недель; из группы азолов – Флуконазол (СII) по 6 мг/кг в сутки 6–8 недель или Итракрназол до 200 мг в сутки 6–8 недель. Но препаратом выбора в лечении детей является Гризеофульвин, с доказанностью (А1) назначаемый 6–8 недель до клинического выздоровления, подтвержденного отсутствием свечения в УФЛ и элиминацией патогенных грибов в очагах [Федеральные клинические…, 2016; Фомочкина, 2023]. Помимо фунгистатического действия, Гризеофульвин также обладает сосудорасширяющим, фотосенсибилизирующим, гепатотоксичным и выраженным иммуносупрессивным эффектами [Климко, 2017].

В составе кишечной микробиоты человека идентифицировано 2 172 вида микроорганизмов, разделённых на 12 таксономических типов, из которых 93,5 % принадлежали к Proteobacteria; Firmicutes; Bacteroidetes и Actinobacteria. Из них более трёхсот видов являются строго анаэробными, с наибольшей концентрацией бактерий в толстом кишечнике, где фирмикуты составляют более 60 % всего кишечного микробиома [Шендеров и др., 2016; Thursby et al., 2017; Vignesh et al., 2024]. Основными представителями семейств здоровой микробиоты кишечника являются Bifidobacteriaceae, Lactobacillaceae, Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae, Clostridiaceae, Prevotellaceae, Eubacteriacea, Ruminococcaceae, а также археи [Tsubokawa et al., 2022].

У 70 % людей в кишечнике обнаруживаются Echerichiacoli и эукариоты рода Candida [Пахомовская и др., 2018].

Известно, что в микробном пейзаже кишечника в постнатальном периоде новорождённых детей доминируют филы Firmicutes, Protobacteria, Actinobacteria, к которым относят известные 60 видов бифидобактерий с меньшим количеством Bacteroidetes, но при последующей колонизации желудочно-кишечного тракта бактериями, поступающими с пищей извне, до 12 лет формируется нормофлора взрослых. При этом количество бифидобактерий в толстом кишечнике детей составляет 8–98 % с концентрацией 10 ⁹ – 10 ¹⁸ микробных тел в одном грамме содержимого [Сафина и др., 2021; Harmsen et al., 2000].

В настоящее время рядом ученых определены важнейшие функции бифидной микрофлоры. Она формирует кишечный барьер, защищая организм от колонизации кишечника патогенными микроорганизмами, поддерживая морфогенез слизистой кишечника. Стимулирует иммунную систему, экспрессируя макрофаги и лимфоциты за счет наличия мурамилпептида в бактериальной клеточной стенке. Способствуют метаболизму витаминов, крахмала, микро- и макроэлементов [Abdulgadir et al., 2000; Harmsen et al., 2000; Nassir et al., 2024; Sibanda et al., 2024].

Лактобактерии – грамположительные палочки, одни из главных составляющих нормофлоры, концентрация которых в кишечнике детей уже после одного года достигает
10 ⁷–10 ⁸ КОЕ/г, также выполняют целый ряд полезных функций. Выделяют вещества, обладающие бактерицидными свойствами (лизоцим, перекись водорода, бактериоцины). Участвуют в иммуногенезе, стимулируя выработку короткоцепочных жирных кислот, интерферонов и иммуноглобулинов. Кроме этого, бифидо- и лактобактерии обеспечивают гиполипидемический эффект путем деконъюгации солей желчных кислот, ассимиляции и преципитации холестерина, стимулируют пристеночное пищеварение. Способствуют восстановлению слизистой оболочки кишки, сохранению моторики кишечника и препятствуют заселению патогенных гнилостных, гноеродных и газообразующих микроорганизмов [Сафина и др., 2021; Мартынов и др., 2025; Mpountouridis et al., 2024; Olteanu et al., 2024].

Целый ряд экзогенных и эндогенных факторов может разрушать равновесие микробиоценоза кишечника. Воспалительные заболевания органов пищеварительной системы, сердечно-сосудистая патология, искусственное вскармливание, колонизация гельминтами и простейшими, приём антимикробных препаратов практически всегда приводят к дисбактериозу, побочным симптомокомплексам и возможной резистентности к терапии [Ливзман и др., 2025; Степанов и др. 2025; Pant et al., 2023]. Современные исследования показали, что одним из наиболее значимых и распространённых нарушений микробиоценоза толстой кишки является недостаточность бифидобактерий, которая может усугубляться и длительностью лекарственного воздействия на микрофлору [Al Bander et al., 2020; He Bao-Lin et al., 2023; Bajaj et al., 2025].

Определение бифидо- и лактобактерий считается наиболее информативным критерием диагностики дисбактериоза кишечника.

Может ли влиять на микрофлору кишечника детей длительное применение гризеофульвина в системной терапии микроспории с поражением волос, создавая эффект накопления, подлежит исследованию.

Цель исследования

Оценить влияние таблетированного антимикотика при пероральном применении на нормофлору толстого кишечника у сельских детей при длительном лечении микроспории волосистой части головы.

Объекты и методы исследования

Было проведено простое проспективное клиническое исследование. Объём наблюдений составил 68 человек. Из них: 48 пациентов (39 мальчиков – 62,5 %, 18 девочек – 31,5 %) из сельской местности региона, соответствующих критериям включения в возрасте от 3 до 12 лет (средний возраст 6,8 ± 1,9 года), находившихся на стационарном лечении в микологическом отделении БУЗ Орловской области «Орловский кожно-венерологический диспансер» с диагнозом – микроспория волосистой части головы. Также в качестве группы сравнения обследовано 20 детей, жителей областного центра, в гастроэнтерологическом кабинете БУЗ Орловской области «Детская поликлиника № 1».

Критериями включения в исследовательскую группу были: больные дети с диагнозом микроспории волосистой части головы (В35.0 по классификации МКБ), подтверждённым свечением очагов в люминесцентной лампе Вуда и идентификацией возбудителя культуральным методом, у которых отсутствовали противопоказания к лечению данным антимикотиком, инфекционные состояния, требующие приёма антибактериальных средств, любая патология печени и ЖКТ; наличие аллергии к лекарствам; информированное добровольное согласие родителей на проведение данного клинического, бактериологического обследования и лечения.

Согласно протоколу исследования, перед началом лечения и на 10-й и 20-й дни терапии исследование микробиоты кишечника проводилось на базе гастроэнтерологического кабинета и микробиологической лаборатории детской поликлиники № 1 г. Орла. В клинической и бактериологической лабораториях диспансера проводились стандартные и биохимические исследования два раза в течение цикла лечения. Терапия микроспории проводилась с поэтапным уменьшения дозы гризеофульвина. Критериями этому служили: эррадикация мицелия грибов из очагов воспаления и отсутствие свечения поражённых волос в лучах лампы Вуда. Сопутствующая наружная терапия включала противогрибковые средства в виде растворов и мазей, еженедельно проводилась эпиляция волос в очагах [Федеральные клинические…, 2016].

Лабораторные исследования фекальной микробиоты толстого кишечника производились методом бактериологического анализа. В соответствии с отраслевым стандартом «Дисбактериоз кишечника. Протокол ведения больных» проведена оценка результатов 164 копрологических проб, из которых – 144 пробы, полученные у 48 больных сельских детей, и 20 проб – у здоровых детей, проживающих в областном центре, в качестве контроля сравнения перед началом лечения. Утренний образец стула (не менее 5 г) направлялся в бактериологическую лабораторию в течение 1–2-х часов в стерильных контейнерах. После посева на плотных и жидких питательных средах, Сабуро, Левина, кровяной и желточно-солевой агары, также на среду aгар MRS (de Man, Rogosa и Sharp agar) для определения роста бифидо- и лактобактерий при инкубации от 1 до 6 суток осуществлялся подсчёт выросших колоний, выраженных в колониеобразующих единицах при десятикратном разведении [Минздрав России, 2003].

Оценку микробиоценоза проводили методом количественного определения видов микроорганизмов, входящих в состав, с последующим изучением связей динамики изменения с длительностью применения и курсовой дозой гризеофульвина.

Для статистического анализа использовали пакет статистических программ SPSS 17.0. Достоверность различий средних величин определялась на основании непарного критерия Стьюдента (t) и Т-критерия Уилкоксона, при (p ⩽ 0,05) различия считались статистически достоверными при параметрическом распределении признаков. Для выявления средней арифметической признака при изучении количественной характеристики микрофлоры применяли выборочную среднюю   [Лагутин, 2025].

Результаты и их обсуждение

При анализе клинических проявлений было установлено, что у 40 человек (83 %) на коже волосистой части головы имелось от 2 до 8 очагов поражения размером от 1 до 4 см, и только у 8 детей диагностировалось по одному крупному очагу, независимо от пола и возраста. Время с момента появления симптомов до обращения к врачам – от 5 до 13 дней, что может говорить о влиянии социального быта на клинику заболевания. Волосы в очагах были обломаны (как бы подстрижены) на уровне от двух до восьми миллиметров. Очаги имели четкие границы, слабовыраженный характер воспаления с муковидным шелушением на поверхности. Сочетанное поражение волосистой части и гладкой кожи наблюдалось в 33,3 % случаев.

Анализ регресса симптомов показал следующее. Элиминация грибов рода Microsporum происходила на 19 ± 4,16 день в очагах на волосистой части головы и на 14 ± 1,56 день в очагах на гладкой коже. Исчезновение свечения поражённых волос наблюдалось к 21,01 ± 1,74 дню. Полное клиническое выздоровление регистрировалось в среднем на 31,01 ± 2,85 день лечения. При последующих контрольных обследованиях грибов при отрастании волос в очагах не отмечалось.

В процессе терапии достоверно выраженных изменений в биохимических показателях и лейкоцитарной формуле крови у детей не наблюдалось.

Полученные данные микробной составляющей кишечника показали её разнообразный состав. Частота встречаемости микроорганизмов в микробиоте кишечника была следующей. До лечения в микробиоте детей, проживающих в сельской местности, преобладал бифидодоминантный состав микрофлоры толстого кишечника, который не отличался от микробиоценоза городских детей. У всех 48 пациентов (100 %) были определены микроорганизмы – Bifidobacteriumspp., Lactobacillusspp., Enterobacteriaceae, Echerichiacoli в концентрациях, определяющих норму, которые сохранялись на протяжении всего цикла лечения. Также у всех высевались Enterococcusspp., которые на десятый день были только у 20 детей (41,7 %) (p ⩽ 0,05) и исчезли к 20-му дню.

Из условно патогенных энтеробактерий были выделены микроорганизмы у одного пациента (2,1 %) – Klebsiella pneumonia в концентрации 10 ⁵ КОЕ/г и Proteus vulgaris. У двух пациентов (4,2 %) выделены Klebsiella oxytoca в концентрации > 10⁵ КОЕ/г, причём у одного из них данный микроорганизм определялся и после 10-го дня наблюдений в количестве 10 ⁴ КОЕ/г. У одного ребёнка обнаружены анаэробные сульфитредуцирующие Clostridium perfringens – 10 ⁵ КОЕ/г. Также перед началом лечения в микробном пейзаже толстого кишечника у мальчика присутствовали Enterobacter cloacae и Citrobacter Kloseri в концентрациях 10 ⁶ КОЕ/г и у одной пациентки – гемолитические Escherichia coli в концентрации 10 ⁷ КОЕ/г. У 38 больных детей (79,2 %) обнаружены лактозонегативные эшерихии, на 10-й день определялись только у (25,0 %) 12 детей (p = 0,01). Стафилококки в общем количестве высевались у 29 человек (60,4 %), а на 10-й день – только у 8 пациентов (16,7 %) (p = 0,001), Staphylococcusaureus в кале не определялся. У четырёх детей (8,3 %) до лечения присутствовали грибы рода Candida в концентрации 10 ⁵ – 10 ⁶ КОЕ/г. В последующих копрологических пробах происходило исчезновение данной микрофлоры с десятого по двадцатый дни наблюдений.

В результате проведённых исследований установлены статистически значимые качественные сдвиги микрофлоры ЖКТ у сельских детей на фоне терапии.

Наряду с качественными изменениями видового состава нормофлоры толстого кишечника наблюдаются и количественные изменения. Было выявлено, что если до лечения содержание Bifidobacteriumspp. в исследуемых копропробах было в норме (рисунок 1), то к десятому дню лечения их концентрация уменьшилась в среднем на 30 %, а к двадцатому дню – ещё на 10 % до 1,0*10⁶ КОЕ/г (p ⩽ 0,05), по сравнению с исходным уровнем. У 6,3 % (3 человека) – 10 ⁴; 62,5 % (30 человек) – 10 ⁵; 16,7 % (8 человек) – 10 ⁶; 10,4 % (5 человек) – 10 ⁷; 4,2 % (2 человека) – 10 ⁹ КОЕ/г.

Аналогичная динамика наблюдается с Lactobacteriumspp. (рисунок 2), концентрация которых уже на 10 день лечения уменьшилась на 28 % по сравнению с исходным уровнем
в среднем до 1,0*10 ⁵ КОЕ/г (p ⩽ 0,05) с сохранением этой концентрации до двадцатого
дня наблюдений. Это говорит о выраженном количественном изменении состава
основной микрофлоры кишечника у детей на фоне длительного применения
гризеофульвина.

Рис. 1. Динамика изменения концентрации Bifidobacteriumspp у пациентов в ходе лечения (M ± m)
Fig. 1. Dynamics of changes in the concentration of Bifidobacterium spp in patients during treatment (M ± m)

Примечание к рис. 1: КОЕ от 0 до 10 ¹²/мл; * – (p ⩽ 0,05) достоверность отличий по отношению к показателям до лечения; [T] – максимальный показатель; [L] – минимальный показатель; [---] – средняя величина.

Рис. 2. Динамика изменения концентрации Lactobacteriumspp у пациентов в ходе лечения (M ± m)
Fig. 2. Dynamics of changes in the concentration of Lactobacterium spp in patients during treatment (M ± m)

Примечание к Рис. 2: КОЕ от 0 до 10⁹/мл; * – (p ⩽ 0,05) достоверность отличий по отношению к показателям до лечения; [T] – максимальный показатель; [L] – минимальный показатель; [---] – средняя величина.

Таким образом, видим побочное влияние таблетированного препарата на всю микрофлору кишечника детей.

Обсуждение

В нашем исследовании показано, что данный системный антимикотик проявляет выраженное терапевтическое действие на грибы Microsporum, это подтверждается отсутствием в дальнейшем рецидивов заболевания.

Гризеофульвин относится к группе гризанов, являясь хлорсодержащим антибиотиком, его молекула сходна с молекулой пенициллина. Данное вещество синтезируется плесневым грибком рода Penicillinum nigricans (griseofulvinum), обнаружено в культуре гриба в 1938 году [Marto et al., 2016]. Griseofulvinum имеет химическое название – (1'S-транс)-7-Хлор-2',
4,6-триметокси-6'-метилспиро [бензофуран-2(3H),1'-[2] циклогексен]-3,4'-дион [Enna, 2008].

Этот препарат обладает фунгистатическим действием преимущественно на грибы рода дерматофитов (Microsporum, Trichophyton и Epidermophyton). Это его действие имеет два направления. Во-первых, происходит нарушение синтеза ДНК. В результате этого прекращается спорообразование и рост грибов. Во-вторых, в результате нарушения синтеза белка происходит разрушение клеточной стенки. С учетом фармакокинетики при пероральном применении его доступность колеблется от 25 до 70 % за счёт плохой растворимости в воде, а пиковая концентрация в плазме крови наступает через 4 часа [Климко, 2017]. Наиболее высокие дозы концентрации наблюдаются в роговом слое кожи и в волосах за счёт проникновения в клетки-предшественники кератина. Он также концентрируется в ногтях, печени, мышцах и жировой ткани [Enna, 2008].

Утилизация его происходит посредством окислительного демителирования при связывании с глюкуроновой кислотой в печени до 6-десметилгризеофульвина. Период полураспада гризеофульвина составляет от 9 до 12 часов, и в течение 5 часов тридцать процентов его выводится с калом [Enna, 2008].

Согласно клиническим рекомендациям при поражении волосистой части головы Microsporum для достижения стойкого клинического эффекта в целях увеличения биодоступности препарата и уменьшения побочных дозозависимых негативных действий гризеофульвина его назначают в течение 2–3 недель во время или сразу после еды в дозе
21–22 мг/кг веса ребенка ежедневно три раза в сутки до полной эррадикации возбудителя в очагах и отсутствия свечения волос лучах лампы Вуда. Далее кратность приема антимикотика такова – назначается через день ещё две недели до второго отрицательного анализа. Далее – ещё две недели через 48 часов до следующего позитивного результата обследования [Яковлев, 2019; Медведева и др., 2020].

Полученные нами результаты показали, что при длительном использовании гризеофульвина при микроспории с поражением волос у детей происходит исчезновение условно-патогенных микроорганизмов. Отсутствовали в посевах на десятый день лечения: Klebsiella pneumonia и Proteus vulgaris, также Enterobacter cloacae и Citrobacter Kloseri, гемолитические Escherichia coli, грибы рода Candida (p = 0,0). К 20-му дню терапии в фекалиях детей не обнаруживались Сульфитредуцирующие Clostridium perfringens, Klebsiella oxytoca, лактозонегативные Escherichia coli (p = 0,0). И если облигатная микрофлора кишечника сохраняется, то крайне отрицательным моментом является токсическое действие лекарства на доминантную главную и сопутствующую флору кишечника детей, снижая её защитные свойства, если учесть, что бактерии семейства Enterobacter spp. обладают некоторыми факторами патогенности, такими, как продукция эндотоксинов и инвазивная способность с выживаемостью внутри фагоцитов [Кокорев и др., 2025].

В нашем случае, несмотря на применение таблетированного гризеофульвина во время еды с 1 чайной ложкой растительного масла для его лучшей всасываемости и ослабления токсичности, наблюдается значительное уменьшение количества симбиотических бактерий, высеваемость которых к 20-му дню лечения составляла в среднем рода Bifidobacterium spp. – 1,0*10⁶ КОЕ/г и рода Lactobacteriumspp – 1,0*10⁵ КОЕ/г. Такой дисбаланс нормофлоры кишечника может влиять на пристеночное пищеварение и, как следствие, всасывание из химуса водорастворимых лекарственных соединений и жирорастворимого витамина К. Данный витамин (менахинон), участвующий в формировании костной ткани и синтезе 16 типов белков, обладает противовоспалительным действием, поэтому необходим детскому организму [Костюченко и др., 2018].

В Российской Федерации для перорального приема гризеофульвин представлен в виде таблеток и суспензий по 0,125 г и 0,5 г с плохой растворимостью в воде, что уменьшает его биодоступность [Климко, 2017], это вынуждает врачей увеличивать терапевтическую дозу препарата и время лечения микроспории.

Один из подходов, направленных на снижение системной токсичности гризеофульвина, – необходимость его комбинации с препаратами, нормализующими микробиоту кишечника, в совместном решении этого вопроса с гастроэнтерологами.

Для нормализации микрофлоры преимущественными средствами являются пробиотики, содержащие живые бактериальные пробиотические клетки, разделённые на нутрибиотики и фармабиотики. Наиболее перспективные из них: мультипробиотик – Лактобаланс; Бифиформ; Пробиель проэнзим; Линекс форте; БАК-СЕПТ форте; Бифидумбактерин ВВ-12 и Лактобактер LGG [Андреев, 2022; LeBegue, 2020; Higuchi et al., 2024; Marole et al., 2024; Poeta et al., 2024; Sibanda et al., 2024], тем более что у детей эффективность пробиотиков выше, чем у взрослых [Мескина, 2025].

Другой подход – совершенствование применения различных носителей лекарственной субстанции. Для адресной доставки водонерастворимых антимикотиков предложены контейнеры-носители на основе липосом, эмульсий, везикул, различных типов нано- и микрочастиц [Marto et al., 2016; Zhongvi et al., 2020; Gusliakova et al., 2021; Wei Du et al., 2021]. Применение таких форм обеспечивает увеличение глубины проникновения и эффективности при концентрации антимикотика в целевой области, что улучшает биодоступность, а также продлевает терапевтический эффект и одновременно сокращает суммарную терапевтическую дозу препарата [Singh et al., 2024]. Но эти исследования касались только наружного использования лекарственных средств.

Выводы

Полученные результаты негативного влияния длительного приёма гризеофульвина на нормофлору толстого кишечника у детей представляют интерес для практической медицины и фармацевтики. Исследования показали, что проблема коррекции кишечной микрофлоры в данном случае является значимой и её нельзя недооценивать. Для поддержания нормальной микрофлоры кишечника и предупреждения таксономических изменений при терапии необходимы эу-, пре- и пробиотики и дальнейшие исследования, направленные на повышение биодоступности и безопасности пероральных антимикотиков.