Введение

В октябре 2020 года Национальный Институт здоровья Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence (NICE) в своих рекомендациях определил постковидный синдром (пост-COVID синдром) как состояние, сохраняющееся в течение трех месяцев после вероятного или подтверждённого заражения инфекцией тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2) в анамнезе, длящееся не менее двух месяцев с ограничением повседневного функционирования организма и которое не может быть объяснено альтернативными диагнозами [Soriano et al., 2022]. По результатам международного регистра «АКТИВ» на 2023 год у 18,01 % пациентов, перенёсших коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19), в течение последующих 12 месяцев были зарегистрированы вновь диагностированные заболевания. В структуре преобладали артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет 2 типа и ишемическая болезнь сердца [Арутюнов и др., 2023]. Наиболее распространенными симптомами пост-COVID синдрома являлись усталость, головная боль, бессонница, проблемы с концентрацией внимания, боли в мышцах и суставах и кашель; однако многогранный долгосрочный клинический эффект последствий COVID-19 остается в значительной степени неясным [Soriano et al., 2022; Арутюнов и др., 2023; Nalbandian et al., 2021; Kuodi et al., 2023]. Изучение наиболее частых клинических симптомов постковидного синдрома у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением сразу после COVID-19, а также выявление ассоциированных с пост-COVID синдромом полиморфизмов генов является актуальным и малоисследованным вопросом. Поэтому этот обзор направлен на представление последних научных отчетов, которые оценивают клинические проявления постковидного синдрома у больных с артериальной гипертонией и ожирением, патогенез развития этих нарушений и их взаимосвязь с выявленными ассоциациями полиморфизмов генов.

Целью данного обзора явилось выделение из опубликованных научных данных клинических синдромов и симптомов, а также генов и их полиморфизмов, лежащих в основе постковидного синдрома у пациентов с АГ в сочетании с ожирением.

Материалы и методы

Электронный поиск статей, опубликованных за последние 5 лет в базах данных MEDLINE, PubMed, Google Scholar, Scopus и eLIBRARY, был проведен тремя разными авторами с использованием следующих поисковых терминов: COVID-19 или SARS-CoV-2; post-COVID syndrome, или post-acute COVID-19 syndrome, или long-COVID, или post-acute COVID, или post-COVID-19 condition; arterial hypertension; obesity; comorbidity; gene polymorphism; genetics; single nucleotide polymorphism.

Визуализация поисковых связей при пост-СOVID синдроме
Visualization of search connections in post-COVID syndrome

Применялись для поиска комбинации этих поисковых терминов на русском и английском языках, описывающих связь между изменениями со стороны различных систем организма и перенесенной ковид-ассоциированной пневмонии, а также связь между полиморфизмом генов и постковидным синдромом у больных с артериальной гипертонией и ожирением у взрослых. Визуализация поисковых связей представлена на рисунке, на котором видно, что самый большой интерес в поисковой системе занимает сам термин «COVID-19», затем «post-acute covid-19 syndrome», который значимо связан с воспалением, артериальной гипертензией, коморбидностью и в меньшей степени с ожирением.

Результаты и их обсуждение

Клинические проявления постковидного синдрома у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением

Пятилетний анализ наблюдения за пациентами, перенесшими ковидную инфекцию, показал, что пост-COVID синдром характеризуется широким спектром симптомов, охватывающих многие системы органов. Нами были отобраны основные чаще всего встречающиеся синдромы у пациентов с АГ в сочетании с ожирением (АГиО) [Nalbandian et al., 2021; Abdulan et al., 2023].

1. Легочный синдром или синдром дыхательной недостаточности. Этот синдром, по данным многих исследователей, наблюдался в отдаленном периоде наиболее часто в виде одышки различной степени выраженности. В большой выборке пациентов (> 40 тыс.) она встречалась в 41 % случаев; чаще выявлялась у лиц мужского пола и у тех, кто перенес тяжелую острую инфекцию [Pillay et al., 2022]. Авторы объясняют ее продолжительное сохранение у лиц, перенесших ковид-19 инфекцию, остаточными изменениями в легких в виде фиброза и сердечно-сосудистой дисфункцией, которая усугублялась выработкой цитокинов при ожирении [Благов и др., 2022].

2. Гематологический синдром. В ретроспективных исследованиях было отмечено, что тромбоэмболические осложнения пост-COVID синдрома составляют < 5 %; на наш взгляд, в перспективе они требуют особого изучения. У пациентов через 4 месяца после острой вирусной инфекции описаны гиперкоагуляционные и гипофибринолитические состояния, связанные со стойким повышением уровней D-димера, фактора VIII, ингибитора активатора плазминогена-1, фактора Виллебранда и маркеров активации эндотелия [Wójcik et al., 2023].

3. Сердечно-сосудистый синдром. Описанные отдаленные постоянные симптомы включали учащенное сердцебиение (9,7 %), боли в груди (7,3 %) и аритмии (6,1 %) [Kuodi et al., 2023].

К основным механизмам развития таких проявлений у пациентов с АГиО при пост-COVID синдроме можно отнести стойкое воспаление, связанное с сохранением вируса в кардиомиоцитах, а также дисфункцию эндотелия за счет выработки активных форм кислорода и разрушения синтетазы оксида азота [Raman et al., 2022; Georgieva et al., 2023]. Хроническая воспалительная реакция способна усугубляться связанной с ожирением воспалительной передачей сигналов, частично управляемой периваскулярной жировой тканью через высвобождение адипокинов, таких как хемоаттрактантный протеин-1, Т-клеточные хемокины, которые усугубляют эндотелиальную дисфункцию. Последствием таких процессов может стать скрытое повреждение миокарда с его фиброзом, приводящим к нарушению податливости желудочков, ухудшению перфузии миокарда, повышению жесткости миокарда, снижению сократительной способности и формированию потенциального аритмогенного субстрата [Kim et al., 2019].

Другим предполагаемым механизмом повреждения сердечно-сосудистой системы при пост-COVID синдроме является аутоиммунный ответ на сердечные антигены посредством молекулярной мимикрии; некоторые исследования выявили формирование аутоантител к холинергическим и адренергическим рецепторам, которые еще больше усугубляют течение артериальной гипертонии [Blagova et al., 2021].

Роль рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в поражении сердца при SARS-CoV-2 в настоящее время хорошо установлена. Повреждению миокарда способствует прямое цитотоксическое воздействие, нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эндотелиит, тромбообразование и нарушение регуляции иммунного ответа с высвобождением цитокинов [Raman et al., 2022; Abdulan et al., 2023; Kuodi et al., 2023].

В проведённом в США исследовании было выявлено, что через год после заражения выздоровевшие пациенты подвергаются повышенному риску развития фибрилляции предсердий, ишемической болезни сердца, миокардита, сердечной недостаточности, тромбоэмболическим осложнениям [Kuodi et al., 2023].

4. Психоневрологический и когнитивный синдром. По результатам метаанализа 19 исследований [Premraj et al., 2022], было выявлена следующая распространенность этих симптомов (выборка более 11 тыс. пациентов): усталость (37 %); «затуманивание мозга» (32 %); нарушение памяти (27 %); снижение концентрации внимания (22 %); миалгии (18 %); аносмия (12 %); дисгевзия (11 %); головная боль (10 %).

Точные причины и механизмы развития когнитивных нарушений остаются не выясненными. Есть предположения о прямой инвазии вирусными частицами нейронов, системном воспалении, которое также сочетается с системным воспалением у пациентов с ожирением, а также глубоком гипоксическом воздействии на центральную нервную систему у пациентов при искусственной вентиляции легких [Morin et al., 2021; Writing Committee…, 2021].

Нарушение обоняния и вкуса встречались в 56–86 % случаев, преимущественно у пациентов с умеренно тяжелыми формами заболевания. По результатам исследований, у 86 % и 96 % пациентов обоняние и вкус восстановились к 1 и 3 месяцам соответственно [Lechien et al., 2021].

5. Почечный синдром. Всё больше исследователей говорят о снижении функции почек (скорости клубочковой фильтрации) в период наблюдения от 6 до 12 месяцев, даже у тех пациентов, которые не имели признаков острого поражения почек во время разгара SARS-CoV-2. Среди основных объяснений механизма постострого поражения паренхимы почек можно предположить повреждение канальцев и эндотелия, подоцитов, связанное с системным воспалением и высвобождением цитокинов, а также активацию комплемента [Copur et al., 2022].

6. Эндокринный синдром. Практически все авторы отмечают усугубление течения существующих эндокринных заболеваний, в том числе и сахарного диабета. Показано, что через 2 месяца после острой стадии инфекции у пациентов, страдающих сахарным диабетом, инсулинорезистентность и гиперстимуляция β-клеток поджелудочной железы сохранялись на протяжении всего этого срока [Montefusco et al., 2021], что, в свою очередь, приводило к еще большему отложению висцеральной жировой ткани и усугублению воспалительной реакции, утяжелению гипертонии.

7. Желудочно-кишечный синдром. COVID-19 способен потенциально изменить микробиом кишечника, включая активное развитие условно-патогенных микроорганизмов, которые потенциально оказывают негативное влияние на развитие метаболического синдрома [Абдулгани и др., 2021]. К частым проявлениям, описанным в научной литературе, можно отнести боли в животе (14 %), тошноту (6 %), диарею (10 %), диспепсию (20 %) и синдром раздраженного кишечника (17 %) [Choudhury et al., 2022].

Генетические аспекты постковидного синдрома у лиц с артериальной гипертензией и ожирением

В настоящее время остается открытым вопрос о роли генов человека в развитии и степени выраженности тех или иных симптомов постковидного синдрома, у пациентов с коморбидными состояниями. Основные проводимые до сих пор исследования затрагивали изучение связи полиморфизма генов человека и вероятности инфицирования и тяжести течения острой коронавирусной инфекции [Беляков и др., 2021]. Мы в своей работе уделили внимание изучению связи полиморфизма генов у пациентов с АГиО на вероятность развития и степень выраженности постковидного синдрома.

Вирусные механизмы инфицирования SARS-CoV-2 предполагают, что генетические факторы играют существенную роль формировании реакции хозяина [Glotov et al., 2021].

Было выявлено, что генетические вариации, такие как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), вовлечены в процесс вирусной инфекции на разных уровнях, затрагивая гены, регулирующие вирусный патогенез и пути иммунного ответа, инициируемые вирусом в клетках-мишенях хозяина. В нескольких исследованиях были идентифицированы гены, участвующие в пути проникновения вируса SARS-CoV-2, такие как поверхностный рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и рецептор трансмембранной протеазы серин-2 (TMPRSS2), а также ген аполипротеин Е (АроЕ) [Ferreira de Araújo et al., 2022].

Для рассматриваемых нами состояний у больных с постковидным синдромом (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ожирение, сахарный диабет) в найденных источниках литературы описаны основные выявленные гены: АРОА1 – находится в 11 хромосоме, участвует в транспорте липопротеидов высокой плотности; АРОЕ – 19 хромосома, отвечает за транспорт липопротеидов низкой плотности; CTLA4 – отвечает за иммунные реакции, за счет влияния на цитотоксические Т-лимфоциты; НМОХ1 – 22 хромосома, участвует в расщеплении гема путем активации гемоксигеназы 1; F5 – расположен в 1 хромосоме, регулирует проакцелерин (V фактор); F2 – 11 хромосома, влияет на протромбин; В2М – 15 хромосома, участвует в комплексе гистосовместимости; STAT3 – 17 хромосома, регулирует выработку интерлейкинов и факторов роста [Беляков и др., 2021].

Ген ApoE кодирует белок, участвующий в обмене холестерина, а его вариации, влияющие на метаболизм, могут способствовать увеличению вероятности возникновения и усугубления течения артериальной гипертензии у пациентов с ожирением [Zhao et al., 2021].

Существует три основных аллельных варианта гена АроЕ (АроЕ- ꜫ2; АроЕ- ꜫ3; АроЕ- ꜫ4), определяемые двумя однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), rs429358 и rs7412. В проведенных метаанализах было выявлено, что генотип АроЕ- ꜫ4 был связан с высоким риском заражения SARS-CoV-2 и тяжелым течением заболевания [Dieter et al., 2022].

Поскольку полиморфизмы ACE2, TMPRSS2 потенциально связаны с тяжестью заболевания COVID-19 [Ravikanth et al., 2021], имелось предположение, что их полиморфизмы, а также полиморфизмы гена АроЕ могут быть вовлечены в развитие симптомов в постковидном периоде. Результаты не выявили общей связи между исследованными SNP (АСЕ2 rs2285666, ACE2 rs2074192, TMPRSS2 rs12329760, TMPRSS2 rs2070788) и наличием симптоматики в отдаленном периоде после перенесенной вирусной инфекции у госпитализированных выживших, что может быть объяснено генетической изменчивостью и значительной вариабельностью генов, а также тем, что сопутствующие заболевания также связаны с генотипом АроЕ. Развитие артериальной гипертензии в постковидном периоде может быть объяснено экспрессией гена АСЕ2 и выработкой кодируемого им белка ангиотензинпревращающего фермента 2, который участвует в повреждении и дисфункции эндотелия путем активации РААС при SARS-CоV-2. Происходит процесс изменения эластичности артериальной стенки из-за снижения расслабления гладкомышечных клеток и нарушения структуры артериальной стенки, развитие барорефлекторной дисфункции из-за ригидности стенок артерий [Vyas et al., 2023].

Ген ACE1 с генотипом DD связан с повышенным риском развития многих заболеваний у взрослых, таких как гипертония, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, астма, сахарный диабет, за счет своего влияния на каскад РААС. Пациенты с несколькими сопутствующими заболеваниями испытывали более выраженные симптомы COVID-19 и его последствия, чем пациенты без генотипа АСЕ1 DD [Faustine et al., 2023]. 

Ген AGT кодирует предшественника ангиотензина. Фенотипы этого гена связаны с риском тяжелого течения артериальной гипертонии и сердечной недостаточности [Xu et al., 2021]. AGT rs699 SNP является звеном в прогнозировании исходов COVID-19, влияет на развитие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома в постковидном периоде [Cafiero et al., 2021].

Значимую роль в утяжелении течения артериальной гипертензии при пост-COVID19 синдроме играют гены, ответственные за свертывающую систему крови. Ген F2 кодирует протомбин. Полиморфизмы F2 rs1799963 и rs3136516 связаны с увеличением уровня протромбина и риском развития тромботических осложнений, связанных с COVID-19 в остром периоде заболевания и после перенесенной инфекции. Ген фактора свертывания V F5 участвует в регуляции проакцелерина [Xu et al., 2021].

При ожирении и инсулинорезистентности определяются высокие уровни фетуина-А, который кодируется в гене AHSG. В жировой ткани фетуин-А ингибирует экспрессию адипонектина, усиливает воспаление и инактивирует макрофаги. Была установлена ассоциация SNP: rs2248690, rs4917 в гене AHSG. Следовательно, экспрессия гена AHSG приводит к усугублению артериальной гипертензии из-за развития воспалительной реакции и к снижению адипонектина [Xu et al., 2021].

В проведенном исследовании Fishchuk L., Rossokha Z. et al. рассматривалась вероятность влияния экспрессии генов TNF-α (rs1800629), IL-6 (rs1800795) и VDR (rs731236 и rs1544410) на тяжесть течения и последствия COVID-19. Увеличение частоты генотипа СС и аллеля С гена IL-6, гетерозиготных генотипов ТС и GA гена VDR, а также rs1800629 гена TNF-α способствовали более тяжелому течению коронавирусной инфекции [Fishchuk et al., 2021]. TNF-α является провоспалительным цитокином, продуцируемым главным образом макрофагами и лимфоцитами; его основной физиологический эффект – усиление иммунного ответа и формирование воспалительной реакции. Полиморфизм гена TNF может быть связан с риском развития артериальной гипертензии у пациентов с постковидным синдромом путем активации системной воспалительной реакции, окислительного стресса, что приводит к замедлению метаболической передачи сигналов инсулина [Москаленко и др., 2020; Fishchuk et al., 2021].

Заключение

Основные клинические симптомы постковидного синдрома у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением, по данным анализируемых источников литературы, были следующие: одышка (41 %), тромбоэмболические осложнения (до 5 %), усталость (37 %), «затуманивание мозга» (32 %), нарушение памяти (27 %), миалгии (18 %), аносмия (12 %), дисгевзия (11 %), головная боль (10 %), учащенное сердцебиение (9,7 %), боли в груди (7,3 %), аритмии (6,1 %), боли в животе (14 %), тошнота (6 %), диарея (10 %), диспепсии (20 %) и синдром раздраженного кишечника (17 %).

Среди предполагаемых генов, ответственных за протекание long COVID у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением, можно выделить: АроЕ- ꜫ4; АСЕ2; F2; F5; AGT; AHSG, TNF.

Проведенный обзор литературы подтверждает нашу гипотезу, что существуют полиморфизмы генов, экспрессия которых усиливает степень выраженности и частоту симптомов постковидного синдрома у пациентов с такими коморбидными состояниями, как артериальная гипертония в сочетании с ожирением.

Идентификация таких биомаркеров может предоставить значительную стратегическую возможность для понимания патофизиологии механизмов развития заболевания, прогнозировать его отдаленный исход, тем самым улучшая здоровье человека и снижая затраты на здравоохранение.