Введение

Артериальная гипертензия (АГ) считается одним из ведущих факторов риска болезней системы органов кровообращения, определяющих высокую инвалидизацию и смертность населения в большинстве индустриально-развитых стран мира. Прямая зависимость между АГ и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), острым нарушением мозгового кровообращения и хронической болезнью почек (ХБП) была продемонстрирована во многих исследованиях [Цыганкова, Федорова, 2020; Кобалава и др., 2024]. Вот почему с целью предупреждения развития как самой АГ, так и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) необходим адекватный контроль уровней артериального давления (АД), что позволит существенно улучшить прогноз у данной категории пациентов.

Современная оценка эффективности фармакотерапии АГ включает в себя такие основные позиции, как достижение целевых уровней АД, обеспечение органопротективных эффектов, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), повышение комплаентности пациентов к лечению.

В связи с вышесказанным, оптимизация фармакотерапии больных с АГ, направленная на достижение баланса эффективность\безопасность, защиту органов-мишеней, положительное влияние на прогноз, является одной из важных задач для врачей-терапевтов, кардиологов и врачей общей практики.

В настоящее время основной стратегией лечения АГ является комбинированная фармакотерапия преимущественно в виде фиксированных комбинаций одного из блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с блокаторами медленных кальциевых каналов (БКК) или с диуретиками [Кобалава и др., 2024]. Также часто осуществляется выбор в пользу комбинации ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) с тиазидными/тиазидоподобными диуретиками (ТД) (гидрохлоротиазидом (ГХТ), или хлорталидоном (ХТД), или индапамидом (ИДП).

В связи с этим у врачей при лечении АГ возникает вопрос: какой ТД лучше выбрать для профилактики ССО? Некоторые исследования показали, что прием хлорталидона связан с заметным кардиопротективным эффектом и более благоприятными клиническими исходами. Так, в заявлении позиции американского общества кардиологов (Interamerican Society of Cardiology – IASC) рекомендуется предпочесть назначение ХТД как диуретика с доказанной эффективностью, который, как было однозначно показано, предотвращает заболеваемость и смертность, связанные с гипертонией [Pareek et al., 2020].

Хлорталидон как самостоятельный препарат появился на фармацевтическом рынке Российской Федерации относительно недавно, что дает возможность использовать его в комбинации с различными гипотензивными препаратами.

Цель исследования – изучить возможность увеличения гипотензивного эффекта у пациентов, не достигших целевого уровня АД в условиях рутинной амбулаторной практики, за счет замены индапамида или гидрохлоротиазида на хлорталидон в схеме комплексной фармакотерапии, а также оценить влияние скорректированного лечения на показатели жесткости сосудистой стенки и волемического статуса обследованных больных.

Материалы и методы

Было проведено пилотное исследование, в которое включили 35 больных АГ I–III стадий. Пациенты на момент скринингового визита получали гипотензивную терапию и не достигли популяционных целевых значений АД (менее 140/90 мм рт. ст.) [Кобалава и др., 2020]. В соответствии с дизайном работы у включенных в исследование больных проводили замену ГХТ или индапамида (применявшихся как в свободной комбинации, так и в составе фиксированных препаратов) на ХТД (Дикардплюс, ИПКА) при условии отсутствия у обследованных лиц противопоказаний к назначению ХТД. За исходный уровень АД принимали значение, полученное при скрининговом обследовании, отражающее результаты рутинной амбулаторной фармакотерапии, по отношению к которому оценивали эффективность модифицированной схемы лечения. Стартовая доза ХТД составляла 12,5 мг/сут., при отсутствии достижения целевого АД проводилась титрация до 25 мг/сут. Другие компоненты амбулаторной схемы лекарственный терапии и их дозовые режимы не меняли. Визиты пациентов осуществлялись 1 раз в 2 недели, на каждом из них проводили контроль состояния в виде оценки клинического статуса пациентов, определения уровня АД (систолического (САД) и диастолического (ДАД)), частоты сердечных сокращений (ЧСС). Длительность наблюдения составила 4 недели. Все пациенты на скрининговом визите подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Дизайн исследования одобрен региональным этическим комитетом (протокол № 7 от 18.10.2023 г.).

Клиническая характеристика пациентов с АГ, включенных в группу активного ведения, представлена в таблице 1.

Инструментальное обследование пациентов: объемная сфигмография с помощью аппарата VaSera VS-1500N (Fukuda Denshi, Япония); биоимпедансная оценка состава тела с помощью компьютеризированного мониторного комплекса кардио-респираторной системы и гидратации тканей, КМ-АР-01 «Диамант» (ООО «Диамант», СПб, РФ) проводили на первом и заключительном визитах [Павлова и др., 2020; Miyoshi, Ito, 2021].

При сфигмографическом исследовании учитывали индикаторные показатели сосудистой жесткости: сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI), индекс аугментации (AI). Оценку изменения показателей, имеющих двустороннее (справа/слева) измерение, проводили по их средним значениям.

Оценку гидратации тканей в процессе лечения проводили по следующим параметрам: общая вода (ОВ), общая жидкость (ОЖ), объем внеклеточной жидкости (ОВНЖ), объем внутриклеточной жидкости (ОВКЖ).

Полученные в работе данные подвергались статистической обработке методами вариационной статистики. Выбор последних определялся характером (нормальный / отличный от нормального) распределения исследуемых параметров. Оценку типа распределения данных проводили с помощью критериев Шапиро – Уилка, Лиллиефорса и Колмогорова. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, отражены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD); параметры с распределением, отличным от нормального, представлены в виде медианы (Ме), 25-го и 75-го процентилей (Р25 и Р75 соответственно). Динамика количественных показателей с нормальным типом распределения оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента. Критерии Уилкоксона и Манна – Уитни для зависимых и независимых групп соответственно использовали для анализа данных, имеющих характер распределения, отличный от нормального. Сравнение дискретных величин проводили в системе четырехпольных таблиц с использованием критерия χ², последний корректировали на непрерывность по Йетсу. Статистически достоверными считали различия показателей при значениях двустороннего р < 0,05 [Петри, Сэбин, 2021].

Таблица 1
Table 1

Клиническая характеристика обследованных больных
Clinical characteristics of the examined patients

Результаты исследования

У включенных в исследование пациентов предшествующая комплексная антигипертензивная фармакотерапия включала: ИАПФ у 18 чел. (51,5 %), БРА – 17 чел. (48,6 %), бета-адреноблокаторы (БАБ) – 25 чел. (71,4 %), БКК – 25 чел. (71,4 %, преимущественно амлодипин – у 21 пациента), антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМКР) – 3 чел. (8,6 %), тиазидный/тиазидоподобный диуретики были использованы у всех пациентов (индапамид – у 21 человека (60 %), 2,5 или 1,5 мг/сут. у 14 и 7 больных соответственно; ГХТ в дозе 12,5 мг/сут. – 8 человек (22,9 %), в дозе 25 мг/сут. – 6 чел. (17,1 %)).

В период активного наблюдения за пациентами была проведена коррекция дозы ХТД, включенного в комбинированную гипотензивную терапию, как альтернатива ранее применявшихся диуретиков. В конце наблюдения дозы ХТД распределились следующим образом: 6,25 мг/сут. – 2 человека (5,7 %), 12,5 мг/сут. – 22 человека (62,9 %), 25 мг/сут. – 11 человек (31,4 %). Средняя суточная доза составила 16,0 ± 6,3 мг.

Коррекция диуретической терапии привела к положительной достоверной динамике АД в сравнении с исходным уровнем (табл. 2).

Таблица 2
Table 2

Изменение гемодинамических показателей в исследуемой группе пациентов с артериальной гипертензией в процессе комплексной терапии, включавшей хлорталидон
Changes in hemodynamic parameters in the study group of patients with arterial hypertension during complex therapy that included chlorthalidone

Следует подчеркнуть, что на скрининговом визите целевое САД не было зарегистрировано ни у одного больного, целевое ДАД было достигнуто у 18 чел. В конце наблюдения целевые значения САД и ДАД были зафиксированы у 10 пациентов (р = 0,0021 по сравнению с исходным состоянием); у 1 и 16 больных зарегистрировано достижение целевых показателей только САД или ДАД соответственно. Суммарная оценка частоты достижения целевых значений САД и/или ДАД (n = 27) на фоне комплексной гипотензивной терапии с использованием ХТД была достоверно выше (р = 0,046) по сравнению со скрининговым визитом, на котором только у 18 человек было зарегистрировано ДАД ниже 90 мм рт. ст.

Показатели жесткости сосудистой стенки демонстрировали тенденцию к улучшению эластических характеристик артерий, что проявлялось снижением индекса CAVI (с 8,65 [6,85; 9,75] до 8,1 [6,7; 9,55], p = 0,14) и AI (с 1,11 [0,97; 1,17] до 1,08 [0,96; 1,12], p = 0,19).

При проведении динамической биоимпедансной оценки состава тела больных анализировали параметры, отражающие динамику водного баланса. За период наблюдения отмечалась тенденция к снижению объема внеклеточной жидкости, но не было получено статистически значимых изменений исследуемых показателей (табл. 3).

Таблица 3
Table 3

Характеристика показателей волемического статуса у пациентов с артериальной гипертензией в процессе комплексной терапии, включавшей хлорталидон
Characteristics of volumetric status in patients with arterial hypertension during complex therapy that included chlorthalidone

Нежелательных лекарственных реакций в период приема хлорталидона не было зарегистрировано у обследованных пациентов, что свидетельствует о достаточной клинической безопасности проведенной терапии.

Обсуждение

Недостижение целевых значений АД при проведении фармакотерапии у пациентов с АГ является значимым неблагоприятным фактором в отношении развития ССО.

В проведенном нами исследовании при переводе больных с предшествующего лечения с использованием индапамида или ГХТ на прием хлорталидона (Дикардплюс, Ипка) зарегистрирована положительная динамика САД и ДАД при офисном измерении.

Результаты, полученные в выполненном нами исследовании, согласуются с представленными в литературе результатами других работ. Так, при проведении ретроспективного анализа оценки антигипертензивного эффенкта двух ТД, выполненного у ветеранов в рамках Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System, принимавших 3 АГП и более, было показано, что перевод пациентов с терапии ГХТ на прием ХТД привел к дополнительному достоверному снижению уровня САД (–15,8 мм рт. ст.; 95 % доверительный интервал – ДИ от –8,9 до –22,6 мм рт. ст., р < 0,0001) и ДАД (–4,2 мм рт. ст.; 95% ДИ от –1,5 до –6,9 мм рт. ст., р = 0,0035). Также в этом же исследовании было выявлено, что одинаковое снижение уровня АД достигалось на неэквивалентных дозах, т. е. доза 25 мг ХТД неэквивалентна дозе 25 мг ГХТ. Исходя из имеющихся данных, эквивалентные дозы ХТД составляют примерно 50–75 % от обычных доз ГХТ, т. е. доза ГХТ 50 мг почти эквивалентна дозам ХТД 25–37 мг. Данные этого и других исследований, а также метаанализов подтверждают позицию, что ХТД вызывает более выраженное и продолжительное снижение уровней АД, чем ГХТ в пределах низких доз, которые чаще всего рекомендуются к клиническому применению [Matthews et al., 2013].

Также сетевой метаанализ Деневой с соавторами показал, что ХТД снижает систолическое артериальное давление на 2,4 мм рт. ст. больше, чем ГХТ, и что ГХТ вызывает меньшее снижение уровня калия в сыворотке крови [Dineva et al., 2021].

В исследовании CLICK были рандомизированы пациенты хронической болезнью почек стадии 4 и плохо контролируемой АГ.  Пациенты получали хлорталидон в начальной дозе 12,5 мг\сут с последующим повышением дозы в течение 4 недель (максимальная доза составила 50 мг) или плацебо. После 12 недель терапии среднее изменение систолического АД составило –11,0 мм рт. ст. (95% ДИ − 13,9–8,1) в группе хлорталидона, а в группе плацебо −0,5 мм рт. ст. (95% ДИ, − 3,5–2.5). Различие между группами составили −10,5 мм рт. ст. (95% ДИ, −14,6 – −6,4) (p < 0,001) [Agarwal et al., 2021].

При сравнительном исследовании эффективности ХТД и ГХТ в составе комбинированного лечения пациентов с АГ 1–2 степени с абдоминальным ожирением 68 % пациентов группы ХТД достигли целевых уровней АД, в отличие от пациентов группы ГХТ, где частота достижения целевого уровня АД составила 60 % (р < 0,05). При этом, по данным СМАД, наблюдалось более существенное снижение среднесуточного САД и ДАД (на 19,6 мм рт. ст., p < 0,01 и 13,3 мм рт. ст., p < 0,001 соответственно) в группе ХТД по сравнению с группой ГХТ, где отмечалось снижение среднесуточного САД и ДАД на 17,4 мм рт. ст. (p < 0,01) и 8,1 мм рт. ст. (p < 0,05) соответственно). Было отмечено, что большее количество пациентов, в течение 2 месяцев получающих терапию комбинацией лизиноприла с ХТД, по сравнению с ГХТ, достигли значений среднесуточного САД менее 130 мм рт. ст. а среднесуточного ДАД – менее 80 мм рт. ст. (у 68 % и 60 % больных соответственно (p < 0,05). Также только у пациентов группы ХТД в сравнении с пациентами группы ГХТ было выявлено значимое снижение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) (p < 0,05), что говорит об улучшении эластических свойств крупных сосудов, т. к.  данный показатель является важным маркером, характеризующим снижение эластичности и повышение ригидности стенки крупных артерий [Шишко и др., 2022].

По имеющимся литературным данным, снижение СРПВ возможно объяснить положительным влиянием ХТД на функцию эндотелия и вазодилатацию, а также снижением уровня маркеров воспаления и окислительного стресса [Hripcsak et al., 2020].

Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI) как показатель артериосклероза, основанный на параметре жесткости стенки артерий и не зависящий от уровня АД, а также индекс аугментации (AI), являющийся показателем растяжимости сосудистой стенки, положительно прямо пропорционально коррелирующий с жесткостью аорты и увеличивающийся с возрастом и прогрессированием атеросклероза, являются важными прогностическими факторами развития ССО [Kim et al., 2021; Morioka et al., 2021]. В связи с чем исследование индекса CAVI и AI в оценке вазопротективного влияния антигипертензивных препаратов у больных с АГ является перспективным направлением исследований. Кроме того, имеющиеся в литературе данные о влиянии различных групп гипотензивных препаратов на показатели жесткости сосудистой стенки также являются противоречивыми.

В нашем исследовании отмечалась положительная динамика показателей жесткости сосудистой стенки, которая выражалась в тенденции к снижению индекса CAVI и AI, но не достигших статистически значимого уровня, свидетельствующая об улучшении эластических характеристик артерий.

При лечении АГ особый интерес вызывает возможность оценки изменений водного баланса организма под действием различных антигипертензивных препаратов, в том числе для прогнозирования возможного развития побочных эффектов. Согласно литературным данным, диуретическая терапия может оказать различную степень влияния на волемический статус больных. Так, в исследовании Озеровой и Никулиной (2008) у больных с АГ с проявлениями сердечной недостаточности (СН) проводимая фармакотерапия имела положительный гипотензивный эффект, сочетающийся с уменьшением степени гипергидратации. В то время как в группе больных без проявлений СН наблюдалось незначительное увеличение гидратации тканей [Озерова, Никулина, 2008].

Отсутствие достоверных изменений показателей, отражающих волемический статус обследованных нами больных, может быть обусловлено фактом предшествующей диуретической терапии. Также, согласно имеющимся литературным данным, в начале терапии ХТД способен вызывать значительное снижение объема внеклеточной жидкости, минутного объема крови и объема циркулирующей крови. А после нескольких недель приема препарата данные показатели возвращаются к исходному уровню. При этом усиление гипотензивного эффекта комплексной терапии с использованием ХТД может быть связано не только с натрийуретическим действием препарата, но и с реализацией вазодилатирующих плейотропных механизмов действия: существенное подавление активности карбоангидразы, блокада межклеточного высвобождения кальция, влияние на кальцийзависимые калиевые каналы, усиление образования оксида азота, ингибирование rho-киназ [Нечесова, 2021].

Анализируя литературные данные в отношении сравнительных характеристик различных диуретиков по их влиянию на конечные точки, можно отметить, что в некоторых крупных исследованиях, таких как ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial),  и HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) было продемонстрировано  клиническое преимущество ХТД и индапамида, но не ГХТ [The ALLHAT Collaborative Research Group, 2002;. Beckett et al., 2008; Dorsch еt al., 2011].

Так, при проведении ретроспективного когортного анализа данных из исследования MRFIT было продемонстрировано, что лечение ХТД более эффективно предотвращало развитие сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с АГ (снижение ОР на 49 %, р < 0,0001), чем ГХТ (снижение ОР на 35 %, р < 0,0001) [Dorsch еt al., 2011].

При проведении системного метаанализа (Roush и др., 2021) рандомизированных исследований было показано, что ХТД снижает риск серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в большей степени, чем ГХТ, отношение рисков = 0,79 (0,72–0,88), p < 0,0001, а обсервационное когортное исследование дало идентичную балльную оценку: отношение рисков = 0,79 (0,68–0,92), p = 0,002. ХТД также более эффективно снижает массу левого желудочка по данным наблюдений [Roush et al., 2021].

Проект по сравнению диуретиков (DCP), в котором приняли участие более 13 500 ветеранов из США в возрасте 65 лет и старше, после в среднем 2,4 лет наблюдения показал почти одинаковые показатели первичной комбинированной конечной точки, включающие ИМ, инсульт, смерть от нераковых заболеваний, госпитализацию из-за острой сердечной недостаточности или срочную реваскуляризацию. Однако в подгруппе пациентов, у которых в анамнезе был инфаркт миокарда или инсульт (они составляли около 10 % от общей численности исследуемой группы), наблюдалось значительное снижение первичной конечной точки при приёме хлорталидона [Hughes, 2022].

Таким образом, по совокупности фармакодинамических эффектов ХТД в ряде клинических ситуаций может рассматриваться как приоритетный диуретик для терапии пациентов с АГ.

Выводы

Использование хлорталидона в комплексной фармакотерапии пациентов с АГ I–III стадий сопровождалось выраженным и достоверным (для САД р = 0,000007 и ДАД p = 0,015) снижением АД, достижением целевого уровня артериального давления у подавляющего числа больных (суммарно САД и\или ДАД n = 27), а также тенденцией к снижению показателей сосудистой жесткости. При проведении динамической биоимпедансной оценки состава тела больных не было получено изменения параметров, отражающих значимую динамику водного баланса.

Ограничение исследования

Небольшой объем выборки пациентов и непродолжительный период наблюдения могли оказать влияние на полученные результаты.