Введение

Злоупотребление алкогольными напитками ведет к возникновению множества тяжелых заболеваний, таких как цирроз печени, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в молодом возрасте, гипертонические кризы с развитием летальных осложнений, онкологические заболевания различной локализации и травматизм. Высокая смертность при заболеваниях печени достигается злоупотреблением алкогольсодержащих напитков, которое приводит к развитию алкогольной болезни печени. Алкоголизм остается одной из значимых проблем во всем современном мире, и, кроме того, отмечается его рост в популяции как у мужчин, так и у женщин.

Изучение данной проблемы актуально в различных сферах – медицинской, экономической и социальной, так как результат злоупотребления алкогольными напитками не только заболевание, но и утрата трудоспособности с дальнейшим развитием экономических проблем. Высокая медико-социальная значимость алкоголизма привела к высокому интересу и изучению, а соответственно, появилось большее количество научных публикаций как в отечественной, так и в зарубежной литературе.

 Алкогольная болезнь печени (АБП) является причиной 10 % потерянных здоровых лет жизни у мужчин и до 40 % всех смертей от заболеваний печени [Jepsen, Younossi, 2015].

В связи с этим целью данной работы является рассмотрение противоречивых вопросов в лечении алкогольного гепатита и выделение наиболее актуальных методов лечения.

Материалы обзора

При сборе научных данных использовались научно-теоретические, научно-практические, обзорные и научно-исследовательские статьи из базы поиска литературных источников PubMed, PubMed Central, cyberleninka.ru (ключевые слова: алкогольная болезнь печени, алкогольный гепатит, цирроз, печеночная недостаточность, лечение алкогольного гепатита).

АБП представляет собой широкий спектр клинических проявлений с различными гистопатологическими особенностями. АБП включает стеатоз, алкогольный гепатит (АГ) и цирроз. Алкогольный гепатит представляет собой тяжелый некро-воспалительный процесс c высокой 90-дневной смертностью, составляющей 30–50 % от всех случаев данной патологии [Gao, Bataller, 2011]. Клиническая картина алкогольного гепатита может варьироваться от быстрого начала желтухи до развития печеночной недостаточности.

Диагностические критерии алкогольного гепатита, предложенные Национальным институтом по злоупотреблению алкоголем и алкоголизмом (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism – NIAAA), включают:

1) употребление алкоголя более двух напитков у женщин и более трех напитков у мужчин в течение не менее шести месяцев;

2) последний прием алкоголя в предыдущие 60 дней до начала желтухи;

3) повышенные уровни аспартат-аминотрансферазы (АСТ) и аланин-аминотрансферазы (АЛТ) более 50 МЕ/л, но менее 400 МЕ/л, с соотношением АСТ/АЛТ более 1,5;

4) внезапное начало с развитием желтухи (уровень билирубина в сыворотке > 3 мг/дл);

5) исключение других причин заболеваний печени, кроме употребления алкоголя [Louvet et al., 2022].

Тяжелая форма, определяемая по шкале MELD ≥ 21 (Model for End-Stage Liver Disease) или дискриминантной функции (шкала DF) > 32, связана с высокой краткосрочной смертностью (до 30 % через 28 дней, между 30 % и 50% через 90 дней и долгосрочной смертностью – более 50 % через 1 год) [Seitz et al., 2018]. Большинство исследований по лечению и определению прогноза у пациентов с алкогольным гепатитом проведены именно в этой группе пациентов. А пациенты с DF < 32 и MELD < 21 традиционно считаются имеющими «нетяжелый» или «умеренный» алкогольный гепатит. У этой группы пациентов смертность составляет до 3 % – 7 % в среднесрочной перспективе и 13 % – 20 % через 1 год от начала заболевания [Clemente-Sánchez et al., 2021].

Проблема алкогольного гепатита остается плохо изученной, вероятно, в связи с её недооцененной распространенностью. Наше понимание патогенеза и основных механизмов алкогольного гепатита продолжает улучшаться, однако, поскольку нет специфического лечения, меры, такие как воздержание от алкоголя и питательная поддержка, продолжают быть основой немедикаментозной терапии [Arab et al., 2019]. Можно отметить высокую пользу, хотя со значительным риском развития осложнений, в спектре медикаментозного лечения от кортикостероидов у пациентов с тяжелыми формами алкогольного гепатита, которые снижают 30-дневную смертность.

Для оценки целесообразности и решения вопроса о необходимости назначений кортикостероидов в мире разработано несколько моделей шкал, чтобы выявить группы пациентов с наибольшей вероятностью хорошего эффекта при применении кортикостероидов, и определить когорту пациентов, где преждевременное прекращение кортикостероидов необходимо для предотвращения различных осложнений. Кроме того, в последние годы появилось много новых терапевтических схем лечения и продолжаются несколько клинических исследований в этом направлении, что, безусловно, актуализирует разработки в данном направлении.

Актуальным остается проведение обзора обновленной сводки текущего лечения алкогольного гепатита и обсуждения новых терапевтических подходов для этого состояния.

Первоочередная и одна из основных терапевтических мер при любой форме и стадии АБП – абстиненция. Продолжение приема алкоголя значительно ухудшает жизненный прогноз пациента: существует риск прогрессирования заболевания печени, развития выраженного фиброза и цирроза, осложнений портальной гипертензии, гепатоцеллюлярной карциномы и рака других локализаций (колоректального, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и т. д.). При полном отказе от приема алкоголя возможны нормализация гистологической картины ткани печени, снижение давления в воротной вене, прекращение прогрессирования цирроза, предотвращение осложнений и улучшение жизненного прогноза пациента. При невозможности полного отказа от приема алкоголя уменьшение его дозы также несет в себе положительный потенциал. Врач любого профиля должен уделить внимание алкогольному анамнезу пациента.

Важной составляющей в терапии алкогольного гепатита остаются вопросы питания. У пациентов с алкогольной болезнью печени (АБП) существуют различные механизмы, влияющие на недостаточное питание, такие как снижение усвоения макроэлементов, анорексия, тошнота, рвота, дисгезия и нарушение уровня сознания. Недостаточное питание является частым осложнением АБП и может наблюдаться у основной массы пациентов с алкогольным гепатитом [McClain et al., 2021]. Исследование, проведенное в США на группе ветеранов в период с 1978 по 1983 годы, показало, что 62 % пациентов со злоупотреблением алкоголя даже в отсутствии признаков печеночной патологии имели недостаток белково-калорийного питания [Mendenhall et al., 1995]. Другое подобное исследование, включающее 363 пациента с алкогольным гепатитом, показало, что 86 % из них имели недостаток калорий и 100 % – белков [Hammad et al., 2017]. Как осложнение алкогольного гепатита недостаточное питание может оказывать существенное влияние на прогрессирование заболевания, увеличивать риск инфекций и смерти, особенно у пациентов с признаками декомпенсированной печеночной недостаточности [Periyalwar, Dasarathy, 2012]. Пациенты с циррозом, которые перенесли тяжелый алкогольный гепатит, имеют еще более выраженные недостатки питания, что указывает на то, что развитие продвинутой стадии заболевания связано с более серьезным недостатком питания [McClain, et al., 2021]. Саркопения – одно из основных последствий недостаточного питания у пациентов с печеночными заболеваниями [Nevens et al., 2016]. Проявления, такие как хроническая гипергаммоглобулинемия, недостаток аминокислот, а также недостаток физической активности, чрезмерное потребление алкоголя, инсулинорезистентность, снижение синтеза белка мышц и повышение его катаболизма, предрасполагают пациентов к развитию саркопении. Последняя является результатом гиперкатаболического состояния, вызванного повышенной проницаемостью кишечника, эндотоксемией, высвобождением повреждающих и патоген-ассоциированных молекулярных веществ и портосистемного шунтирования [Allen et al., 2021]. Особую роль, по-видимому, играет гипераммонемия, так как она приводит к усилению автофагии и нарушению синтеза белка мышц [Meza et al., 2022]. Попытки увеличить адекватное поступление питательных веществ и адекватную физическую активность, как правило, не вызывают ожидаемого увеличения синтеза белка и ингибирования протеолиза, что в конечном счете способствует развитию саркопении [Singal, Shah, 2016]. Скрининг на предмет недостаточного питания следует проводить в приоритетном порядке у пациентов с алкогольным гепатитом. Для этого рекомендуется использовать инструменты оценки, такие как критерии «Глобальной инициативы по недостаточному питанию» (GLIM), оценка риска снижения питания у пациентов (NUTRIC score) или инструмент приоритетизации питания в Royal Free Hospital (RFH-NPT), в зависимости от тяжести алкогольного гепатита [Mayr et al., 2020].

При положительных результатах скрининга необходимо провести дальнейшую оценку, используя антропометрические показатели, например: индекс массы тела (ИМТ), изменение веса, толщина складки кожи на трицепсе, биологические параметры (суточная экскреция мочевины в моче за 24 часа), двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DEXA) и анализ изображений компьютерной томографии (КТ) мышц на уровне третьего поясничного позвонка (L3) [McClain et al., 2021]. Последний является специфическим методом для количественной оценки потери мышц в параспинальной области и брюшной стенке, относительно независимым от активности и задержки воды и может использоваться для диагностики саркопении.

При тяжелом алкогольном гепатите (определенном как показатель MELD ≥ 21) интенсивное энтеральное питание сложно реализовать, и, к сожалению, доказательства не показывают увеличения выживаемости. За исключением противопоказаний, питательная поддержка через рот или энтеральным путем должна предпочитаться всем пациентам с алкогольным гепатитом [Bischoff et al., 2020]. Парентеральное питание имеет более высокий риск осложнений, включая инфекции, и может рассматриваться только в случае, если пациенты не могут достичь калорийных и белковых целей другими способами [Hassanein et al., 2023]. Большинство клинических рекомендаций и экспертов рекомендуют суточное энергетическое потребление 30–35 ккал/кг и белковое потребление 1,2–1,5 г/кг при алкогольном гепатите [Hassanein et al., 2019].

В спектре медикаментозного лечения также необходимо затронуть патогенетические механизмы формирования алкогольного гепатита. Патогенез алкогольного гепатита частично объясняется повышенной проницаемостью кишечника, вызванной чрезмерным употреблением алкоголя. Это, в свою очередь, приводит к эндотоксемии, вызванной в основном липополисахаридом. Эндотоксемия может стимулировать клетки Купферова и приводить к усиленному освобождению противовоспалительных цитокинов. В результате возникает повреждение гепатоцитов, что приводит к некротическим и воспалительным изменениям и развитию алкогольного гепатита [Mathurin et al., 2000]. А блокировать цитотоксические пути могут в первую очередь кортикостероиды, обладающие противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.

Множество шкал показали свою полезность для прогнозирования исходов, таких как шкала ABIC (Age-Bilirubin-International normalized ratio-Creatinine), шкала GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score), дискриминантная функция Маддрея (MDF) и шкала MELD (Model for End-Stage Liver Disease), которая показала лучшую производительность в прогнозировании краткосрочной смертности [Morales-Arráez et al., 2022].

Пациенты с показателем MELD выше 20 имеют повышенный риск развития острой недостаточности печени и множественной органной недостаточности и должны рассматриваться для назначения стероидов [Singal, Mathurin, 2021]. Максимальная польза наблюдается у пациентов с показателем MELD от 25 до 39 [Arab et al., 2021]. Однако пациенты, находящиеся в тяжелом состоянии (показатель MELD выше 51), не получают пользы от стероидов и имеют повышенный риск развития инфекций при лечении. Следует отметить, что увеличение показателя MELD на ≥ 2 балла в течение первой недели госпитализации является фактором риска повышенной смертности в стационаре. Шкалы MELD, GAHS и ABIC также полезны для прогнозирования смертности через 30 и 90 дней у пациентов с алкогольным гепатитом, и оценка функции почек должна быть учтена [Dominguez et al., 2008]. Кроме того, недавнее исследование, проведенное Kezer и др., позволило разработать и проверить в эффективности новую шкалу, называемую индексом смертности при алкогольном гепатите (MIAAH), которая превосходит существующие шкалы в прогнозировании смертности через 30 дней при АГ [Heimbach et al., 2018].

Другое значимое исследование STOPAH включало более чем тысячи пациентов и изучало смертность через 28 дней. Наилучший эффект у пациентов, получавших преднизолон в сравнении с пентоксифиллином – плацебо и плацебо – плацебо (14 % – против 19 % – против 17 % соответственно). Лечение преднизолоном привело к отношению шансов (OR) 0,72 (95 % ДИ: 0,52–1,01; p = 0,06). Однако этот эффект не был статистически значимым через 28 дней [Galvin et al., 2010]. Специфическая терапия алкогольного гепатита тяжелого течения проводится, если индекс Мэддрея ≥ 32, MELD ≥ 18, GAHS ≥ 8, и назначается преднизолон для приема внутрь в дозе 40 мг/сут на период 28 дней (в случае невозможности приема препаратов внутрь, можно использовать метилпреднизолон внутривенно).

Оценку эффективности терапии (например, метилпреднизолоном) можно проводить на 7-й день от ее начала с помощью индекса Лилль (Lille model). Если индекс Лилль < 0,45, то лечение преднизолоном в указанной дозе продолжают в течение 28 дней с последующей полной отменой препарата в течение не менее 16 дней. При индексе Лилль ≥ 0,45 лечение преднизолоном прекращают ввиду его неэффективности (рис. 1.) [Dingwall et al., 2022].

В настоящее время большое внимание уделяют лекарственным препаратам с регенераторными свойствами. Фактор колонии гранулоцитов (Г-КСФ) обладает регенеративным действием на печень у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, которые не реагируют на стероиды. Были проведены мета-анализы, в которых изучалась эффективность Г-КСФ при алкогольном гепатите: 5 исследований в Азии показали 90-дневную выживаемость, а 2 исследования в Европе показали отсутствие преимущества в выживаемости, а скорее, тенденцию к увеличению смертности [Baig et al., 2020]. Комбинация Г-КСФ и преднизолона также дала неоднозначные результаты: недавнее исследование в США показало эквивалентную
90-дневную выживаемость по сравнению с лечением преднизолоном (0,73 [95 % ДИ
0,44–0,89] против 0,83 [95 % ДИ 0,57–0,94]; P . 0,05) [Tayek et al., 2022]. В то время как исследование из Азии, в котором сравнивались эффект отдельного приема Г-КСФ, отдельного приема преднизолона и преднизолон в комбинацию с Г-КСФ, показали 64,3 %, 78,6 % и 88,1 %
90-дневную эффективность в снижении смертности при алкогольном гепатите соответственно.

Рис. 1. Алгоритм ведения пациентов с алкогольным гепатитом [Dingwall et al., 2022]
Fig. 1. Algorithm for the management of patients with alcoholic hepatitis [Dingwall et al., 2022]

Известно, что выраженными противовоспалительными свойствами обладает интерлейкин-22 (IL-22), который относится к семейству цитокинов IL-10 [Gao, 2015, p. 1121]. Он способствует регенерации путем пролиферации печеночных стволовых клеток и индукции экспрессии антиапоптотических, антиоксидантных, пролиферативных и антибактериальных генов в гепатоцитах, снижая фиброз без развития иммуносупрессии [Xiang et al., 2020]. Исследования на мышах показали, что производство IL-22 снижалось при этиловом дисбиозе, и наоборот, когда использовали бактерии, способные производить IL-22, наблюдалось снижение алкогольного повреждения. Недавнее фаза IIb исследование показало применение аналога IL-22, называемого F-652, у 18 пациентов (9 – средняя и 9 – тяжелая форма алкогольного гепатита) показало значительное снижение показателя MELD, показателя Лилль на 7-й день и снижение цитокиновых воспалительных маркеров и уровня аминотрансфераз в сыворотке и также увеличение маркеров регенерации на 28-й и 42-й день от базового значения (p < 0,05). Концептуально эти регенеративные свойства также могут влиять на злокачественные клетки, увеличивая вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы. Поэтому в настоящее время проводятся дальнейшие исследования для определения безопасности и эффективности применения IL-22 при алкогольном гепатите [Hendrikx et al., 2019].

 Спорным остается вопрос применения некоторых лекарственных препаратов, среди которых обетихолевая кислота (ОКА), являющаяся селективным агонистом фарнезоидного Х-рецептора с антихолестатическими и гепатопротективными свойствами и богатый иммуноглобулинами коровий колострум. ОКА играет роль в регуляции синтеза и транспорта желчных кислот, обмене липидов и глюкозе. ОКА обладает противовоспалительной и антиоксидантной активностью и также показала положительный эффект у пациентов с портальной гипертензией на фоне алкогольного гепатита [Hartmann et al., 2018]. Однако этот препарат имеет побочный эффект в виде гепатотоксичности, в связи с чем недавнее фазовое II клиническое исследование пациентов с алкогольным гепатитом, леченных ОКА, было отменено. Пациентам с умеренными и тяжёлыми поражениями печени (B и C по Чайлд – Пью) следует начинать терапию по 5 мг один раз в неделю (по 5 мг в день для других пациентов с первичным билиарным холангитом), и при необходимости можно увеличить до максимальной дозы 10 мг два раза в неделю. Врачи должны постоянно наблюдать за пациентами и при прогрессировании заболевания снижать частоту приема один раз или два раза в неделю у пациентов, которые прогрессируют до умеренных или тяжелых нарушений функций печени [Nevens et al., 2016].

Богатый иммуноглобулинами коровий колострум имеет иммуномодулирующий эффект и снижает уровень эндотоксинов в сыворотке крови. В открытом клиническом исследовании, включающем 20 пациентов с тяжелым алкогольным поражением и MDF, равный или больше 54, богатый иммуноглобулинами коровий колострум и кортикостероиды демонстрировали значительное снижение MDF, бактериальной транслокации и увеличения уровня антител, нацеленных на ЛПС. Однако аналогичное фазовое IIa клиническое исследование у пациентов с индексом MELD от 20 до 28 не продемонстрировало изменений в уровне эндотоксинов в плазме или смертности после шести месяцев приема богатого иммуноглобулинами коровьего колострума. В настоящее время проводится фаза III плацебо-контролируемого рандомизированного исследования сроком в три месяца у тяжелобольных пациентов [Eslamian et al., 2019].

 В запуске клеточной смерти методом активации Толл-подобных рецепторов (TLR-4) важную роль играет Каспаза-1. На моделях мышей эмрикасан (ингибитор панкаспазы) смог продемонстрировать снижение фиброза при неалкогольном стеатогепатите и улучшение функции печени у пациентов с циррозом по сравнению с плацебо. К сожалению, фаза II клинического исследования была досрочно завершена (зарегистрировано всего пять пациентов) из-за неблагоприятного фармакокинетического эффекта препарата, что затруднило разработку безопасной дозировочной схемы во избежание превышения терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови. Точно так же селонсертиб (ингибитор апоптотической сигнальной киназы) изначально показал положительные результаты у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Однако у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом добавление селонсертиба к стандартной терапии не показало никаких преимуществ в отношении выживаемости, показателей функции печени по сравнению с глюкокортикостероидами в качестве монотерапии [Frenette et al., 2019].

На сегодняшний день наиболее многообещающей терапией в этой области является использование антагониста Х-рецепторов печени (ларсукостерол). Данный препарат снижает метаболизм липидов, воспалительные реакции, уменьшая противовоспалительные цитокины и стабилизируя митохондрии. С целью изучения эффективности, безопасности и фармакокинетического профиля ларсукостерола (антагонист Х-рецепторов печени (LXR)) у пациентов с алкогольным гепатитом было проведено мультицентровое открытое исследование фазы 2a с включением 19 пациентов с алкогольным гепатитом. Основываясь на индексе MELD (Model for End-stage Liver Disease), 7 пациентов имели поражение умеренной степени тяжести и 12 – тяжелой степени тяжести [Hassanein et al., 2019]. Пациенты получали 1 или 2 в/в инфузии (с разницей в 72 часа) в дозе 30, 60, 90 или 150 мг. Период наблюдения составил 28 дней. Эффективность терапии сравнивали с 2 когортами, в которых применялась стандартная тактика ведения или кортикостероиды. Результаты были следующие: 74 % пациентов (67 % пациентов с тяжелым гепатитом) получили только одну инфузию и были выписаны ≤ 72 ч после первой инфузии. По данным анализа безопасности, не выявлено серьезных нежелательных явлений и терапия не была прекращена раньше времени по причине побочных эффектов. На фармакокинетический профиль ларсукостерола не оказывала влияние тяжесть заболевания. Обращало на себя внимание снижение уровня билирубина к 7 дню и к 28 дню и снижение индекса MELD на 28 день. Индекс Лилль (используется для оценки эффективности терапии на 7 день, выживаемость при < 0,45 составляет 85 %) составил < 0,45 у 89 % пациентов. Таким образом, можно сказать, что ларсукостерол демонстрирует хорошую переносимость у пациентов с алкогольным гепатитом. Учитывая обещающие результаты исследования фазы 2a, в настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2b [Hassanein et al., 2023].

Еще одним из используемых лекарственных препаратов, обладающим множеством положительных механизмов действия, включая антиоксидантные свойства, является метадоксин. Действие препарата было изучено в одном исследовании с участием 70 пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, которые получали метадоксин в комбинации с глюкокортикостероидами по сравнению с монотерапией глюкокортикостероидами в течение 30 дней. Добавление метадоксина увеличило выживаемость на 30-й день (74,3 % против 45,7 %, p = 0,02) и на 90-й день (68,6 % против 20,0 %, p = 0,0001). Кроме того, было меньше развития или прогрессирования энцефалопатии (28,6 % против 60,0 %, p = 0,008) и гепаторенального синдрома с острым повреждением почек (31,4 % против 54,3 %, p = 0,05), а также лучше ответ на лечение, определенный по шкале Лилль (0,63 против 0,38, p = 0,001). Эти результаты согласуются с результатами аналогичного исследования с участием 135 пациентов [Hassanein et al., 2019].

Данные об эффективности глюкокортикоидов + N-ацетилцистеина (NAC) показали преимущество в выживаемости в течение 1 месяца (в основном за счет снижения риска гепаторенального синдрома), но не показали преимущества в выживаемости в более длительные сроки, такие как трех- или шестимесячное наблюдение. N-ацетилцистеин действительно оказывает положительное влияние на снижение частоты инфекций при сочетании со стандартной терапией глюкокортикоидами (ОР 0,45; 95 % ДИ: 0,27–0,75; p = 0,002. Таким образом, необходимо провести больше рандомизированных контролируемых испытаний, прежде чем можно будет дать четкие рекомендации.

Пентоксифиллин – ингибитор фосфодиэстеразы, который оценивался у пациентов с алкогольным гепатитом на предмет его способности подавлять выработку фактора некроза опухоли (TNF). Однако нет никаких доказательств, подтверждающих пользу для выживаемости при использовании пентоксифиллина. Аналогичные результаты были получены при сочетании пентоксифиллина с кортикостероидами. Доказательства пользы для выживаемости терапии пентоксифиллина у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом очень слабы, и поэтому пентоксифиллин больше не может быть рекомендован при алкогольном гепатите [Swart, Zillikens, 1989].

 Многие исследования на мышах показали, что добавки пробиотиков снижают острое алкоголь-индуцированное воспаление печени и улучшают метаболизм алкоголя. В небольшом исследовании пациентов с легкой и средней степенью тяжести алкогольного гепатита добавки Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus plantarum улучшили лабораторные маркеры повреждения печени [Zhang et al., 2019]. У пациентов с алкогольным гепатитом повышена доля цитолитической E. faecalis, которая, как было показано ранее, коррелирует с тяжестью заболевания и смертностью. Этот штамм выделяет цитолизин, который вызывает образование пор и лизис клеток. Бактериофаги, нацеленные на цитолитический E. faecalis, используют специфичность для нацеливания, отбора и редактирования микробиома пациента. На мышиных моделях показано, что бактериофаги снижают уровень цитолизина в печени и отменяют вызванное этанолом заболевание печени. Однако в этом направлении все еще требуются разнонаправленные исследования.

Интересным направлением является трансплантация фекальной микробиоты (ФМТ микробиоты – AH FMT) от здоровых доноров к пациентам с АБП в качестве возможного терапевтического метода. В одном из пилотных исследований с участием 195 пациентов с АБП 51 пациент получил данную терапию. Результаты показали увеличение выживаемости в группе (87,5 % против 33,3 %, p = 0,018) и снижение таких показателей, как билирубин, асцит, печеночная энцефалопатия и балл MELD [Heimbach et al., 2018].

Особого внимания заслуживают пациенты с тяжелым алкогольным гепатитом, не реагирующие на системную стероидную терапию, оцениваемую по шкале Лилль в течение семи дней, имеют высокую краткосрочную смертность, а шестимесячная выживаемость составляет всего 20–30 %. Было показано, что трансплантация печени значительно повышает выживаемость в этой группе пациентов – до 77 % через 6 месяцев после операции [Galvin et al., 2010]. По этой причине в последние годы правило «6 месяцев» предварительного воздержания было отвергнуто в качестве критерия трансплантации, поскольку оно не только не имеет убедительных научных доказательств, но и не соответствует прогностическим реалиям пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом. Поэтому в настоящее время отсутствие ответа на ГКС у пациентов с алкогольным гепатитом стало показанием к трансплантации печени. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано улучшение показателей выживаемости, связанное с ранней трансплантацией печени при тяжелом алкогольном гепатите. В ходе анализа была выявлена одинаковая двухлетняя выживаемость после трансплантации в группах ранней и стандартной трансплантации [Galvin, et al., 2010].

Обсуждение

Одним из важнейших условий благоприятного прогноза алкогольного гепатита является полный отказ пациента от употребления алкоголя. Но при невозможности выполнения данного условия в полном объеме стоит отметить, что снижение количества алкогольсодержащий напитков также положительно влияет на течение и прогноз заболевания. Особое внимание стоит уделить питанию данных пациентов. Рекомендуется максимальное сохранение энтерального питания, а назначение парентерального питания только при невозможности получения первого, т. к. имеет место развитие инфекционных осложнений.

В современной медицине практикующие врачи таких специальностей, как терапевты, гастроэнтерологи, гепатологи, инфекционисты, для определения тактики лечения и его эффективности у пациентов с алкогольным гепатитом используют различные шкалы – индекс Мэддрея, MELD, GAHS, Lille model. Например, для оценки целесообразности и решения вопроса о необходимости назначений кортикостероидов применяются данные шкалы, чтобы выявить группы пациентов с наибольшей вероятностью хорошего эффекта при применении кортикостероидов и определить когорту пациентов, где преждевременное прекращение кортикостероидов необходимо для предотвращения различных осложнений. Кроме того, в последние годы появилось много новых терапевтических схем лечения и продолжаются несколько клинических исследований в этом направлении, что, безусловно, актуализирует разработки в данном направлении.

В настоящее время активно обсуждается, но по-прежнему остается открытым вопрос перспективного направления в терапии пациентов с алкогольным гепатитом. Сохраняется актуальность продолжения исследования эффективности таких фармакологических препаратов, как Г-КСФ, ларсукостерол, ГКС + N-ацетилцистеин, бифидо- и лактобакерии, учитывая их положительные результаты на течение и исход данного заболевания. Достаточно хорошо зарекомендовали себя в качестве высокоэффективных средств лечения различных форм алкогольной болезни печени такие препараты, как ФМТ и ГКС в комбинации с метадоксином. Однако подтверждаются факты нецелесообразности применения лекарственных препаратов, таких как интеролейкин-22, ОКА, каспаза-1 и пентоксифиллин в группах пациентов с данной патологией. Основанием данного заключения являются неблагоприятные результаты – гепатотоксичность, плохая фармакокинетика, риск развития карциномы, а также отсутствие доказательной эффективности, полученные при проведении ряда различных исследований.

Следует отметить, что прогноз течения АБП напрямую зависит от длительности периода воздержания от употребления алкогольных напитков, тяжести поражения печени и наличия дополнительных факторов, повреждающих печень.

Прогрессирование алкогольного повреждения печени, развитие цирроза требуют решения вопроса о трансплантации. В настоящее время вопрос о трансплантации печени при алкогольном поражении печени проводится уже на ранних стадиях заболевания. Стоит отметить, что сейчас не требуется выполнения условия отказа от приема алкогольных напитков в течение не менее 6 месяцев перед операцией, поскольку оно не только не имеет убедительных научных доказательств, но и не соответствует прогностическим реалиям пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом.

Выводы

Алкогольный гепатит – тяжелое и потенциально фатальное осложнение запойного и хронического употребления алкоголя. Лечение алкогольного гепатита должно включать полный отказ от алкоголя, тщательную оценку питания и пищевую поддержку в комплексе с медикаментозными препаратами, включенными в стандарты оказания медицинской помощи. В тяжелых случаях, определяемых с помощью моделей шкал, можно использовать кортикостероиды, которые снижают краткосрочную смертность. Другие варианты медикаментозного лечения в настоящее время изучаются, но результаты противоречивы (например, по Г-КСФ и IL-22). Иные стимуляторы регенерации печени, такие как ОКА, богатый иммуноглобулинами коровий колострум и ингибиторы каспазы, пока, к сожалению, не показали достоверных положительных результатов. Противовоспалительное лечение же антиоксидантами, NAC, метадоксином и блокаторами рецепторов IL-1 в настоящее время изучено, но с неоднозначными результатами.

Для выбора правильной тактики лечения алкогольного гепатита рекомендуется более активное внедрение шкал (индекс Мэддрея, DF, MELD, GAHS, Lille model) в работу практикующего врача.

Необходима разработка новых подробных алгоритмов лечения данного заболевания с учетом степени тяжести заболевания и индивидуальных особенностей пациента.

На основании проанализированных материалов можно утверждать, что ранняя трансплантация печени в современной практике всегда должна рассматриваться у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, не реагирующих на системную стероидную терапию.