Введение

Болезнь Помпе (БП) – наследственная метаболическая миопатия, обусловленная отложением лизосомального гликогена при отсутствии или снижении активности фермента кислой мальтазы [Sun, 2018; Martina et al., 2020]. БП была описана в 1932 г. голландским патологоанатомом И.К. Помпе. При БП лизосомальный гликоген накапливается во многих тканях с наиболее заметным поражением скелетных, сердечных и гладких мышц [Heffner et al., 2018; de Araujo et al., 2020]. Заболевание обусловлено мутациями гена GAA, картированного на 17-й хромосоме в локусе 17q25.3 и кодирующего синтез кислой альфа‑1,4-глюкозидазы [Pena et al., 2019; Martina et al., 2020]. Количество мутаций гена GAA при БП – более 450. Они снижают или полностью устраняют этот важный фермент, который вызывает накопление гликогена, повреждая при этом мышцы скелета и сердца [Clemens et al., 2019; Kishnani P. et al., 2019]. Тяжесть заболевания и возраст начала могут варьировать в широких пределах и связаны со степенью дефицита ферментов [Hardcastle et al., 2018; Keeler et al., 2019].

Распространенность БП с поздним началом составляет примерно 1 случай на 60 000 взрослого населения. Заболевание встречается практически во всех этнических группах населения и разных географических регионах [Kohler et al., 2018].

Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E74.0 – болезни накопления гликогенa (болезнь Помпе).

БП носит прогрессирующий характер течения заболевания, именно поэтому отложение гликогена в тканях-мишенях нарушает их функцию и приводит к необратимым структурным изменениям тканей и гибели больного БП [Mayeuf-Louchart et al., 2019]. БП – это, однозначно, полиорганная патология. В настоящее время выделяют две ее основные формы:

1) младенческая форма БП проявляется с первых месяцев жизни (нарушение питания, затрудненное дыхание, мышечная дистрофия, кардиомиопатия). Без ферментозаместительной терапии (ФЗТ) младенцы умирают от развившихся осложнений, не достигая 1-го года жизни [Gupta et al., 2020];

2) БП с поздним началом (БППН) характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и приводит к смерти от дыхательной недостаточности из-за слабости диафрагмальных и межреберных мышц [Ellingwood et al., 2018].

БППН отличается гетерогенностью клинических проявлений, разным возрастом проявления первых очевидных признаков и симптомов, разной скоростью прогрессирования болезни и выраженностью слабости мышц [Reuser et al., 2019]. БППН может проявиться в любом возрасте и в основном характеризуется поражением скелетной и дыхательной мускулатуры, а также минимальным поражением сердца, в отличие от младенческой формы БП. Причинами смерти могут стать дыхательная недостаточность, развитие жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, дисфагия. Нарастание мышечной дистрофии может привести к инвалидизации больного [Skurat et al., 2017; Rodrigues et al., 2018].

Более редкими проявлениями БППН могут быть случаи асимметричного птоза за счет поражения лицевой мускулатуры, макроглоссии, дизурические и диспепсические расстройства.

В отечественной и зарубежной литературе имеется ряд публикаций, посвященный БППН. Несмотря на это, и на сегодняшний день ее диагностика остается большой проблемой. Учитывая фенотипическую гетерогенность заболевания, среднее время постановки диагноза БППН по данным литературы составляет в среднем 5–7 лет [Boentert et al., 2016; Chan et al., 2017], а в Российской Федерации – до 10 лет и более [Курбатов и соавт., 2015].

Нам представляется интересным с практической точки зрения привести клинический разбор наблюдения пациента с БППН с дебюта поражения пищеварительного тракта.

Клинический случай

Пациент С., 2004 г. р., считает себя больным с 2014 года, когда впервые появились ноющие боли в животе без четкой локализации, которые купировались самостоятельно; спустя месяц абдоминальные боли повторились вновь, что послужило поводом обратиться в детскую поликлинику № 4 г. Орла к гастроэнтерологу. В амбулаторном порядке было проведено лабораторное обследование: выявлено повышение активности в плазме крови аспартатаминотрансфераза (АСТ) до 135 Ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) до 114 Ед/л. Был поставлен предварительный диагноз гепатит С, однако в дальнейшем маркеры вируса гепатита С в крови не были выявлены. Пациенту была рекомендована диета и прием эссенциале форте 2 капсулы в день. Кроме того, проводились консультации кардиолога, невролога, психолога, психиатра: органической патологии выявлено не было. В дальнейшем боли в животе периодически беспокоили не чаще 1 раза в месяц, проходили самостоятельно, что существенно не ухудшало качество жизни пациента. Однако стойко сохранялся повышенный уровень трансаминаз (более 2,5–3 верхних границ нормы), в связи с чем пациент в 2017 году был направлен в Российскую детскую клиническую больницу ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (г. Москва). Там же было проведено дообследование – определение уровня креатинфосфокиназы (КФК), альфа-гдюкозидазы, полный анализ гена GAA методом прямого автоматического секвенирования. Уровень КФК от 16.02.2017 составил 1920 Ед/л (в норме до 229 Ед/л) (табл. 1), исследование активности альфа-гдюкозидазы – 0,62 мкмоль/литр/час (в норме 1,00–25,00) (табл. 2), методом прямого автоматического секвенирования проведен полный анализ гена GAA (март 2017 года). В 1 интроне гена обнаружена замена NM_000152.3: c.-32-13T>G в гетерозиготном состоянии. В 7 экзоне гена обнаружена неописанная ранее замена NM_000152.3: c.1153delC(p. R385Afs*7) в гетерозиготном состоянии, приводящая к сдвигу рамки считывания и образованию преждевременного стоп кодона.

Таблица 1
Table 1

Уровень КФК плазмы крови пациента С
Level blood plasma CPK of patient C

Таблица 2
Table 2

Тандемная масс-спектрометрия (ESI-MS/MS). По результатам исследования выявлено снижение альфа-глюкозидазы. Диагноз болезнь Помпе высоковероятен
Tandem mass spectrometry (ESI-MS/MS). The results of the study revealed a decrease
in alpha-glucosidase. The diagnosis of Pompe disease is highly probable

С учетом данных лабораторного и молекулярно-генетического исследований был поставлен диагноз: болезнь Помпе с поздним началом. Пациент был госпитализирован в Российскую детскую клиническую больницу ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, где провели инструментальное дообследование:

– электронейромиография (ЭНМГ) – выявлены нарушения надсегментарного типа, признаки негрубых первично-миогенных нарушений в мышцах нижних конечностей;

– ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек и надпочечников – печень несколько увеличена за счет левой доли, передне-задний размер правой доли – 127 мм, левой – 54 мм. Структура однородная, стенки сосудов и протоков уплотнены. Эхогенность несколько повышена, поджелудочная железа, желчный пузырь, селезенка, почки в норме.

Тогда же был проведен врачебный консилиум и вынесено решение о назначении ферментозаместительной терапии – Аглюкозидазы альфа – Майозайм (Джензайм, Нидерланды). Пациент регулярно получал терапию данным препаратом в дозе 20 мг/кг каждые 2 недели на протяжении нескольких лет. ЭНМГ от 25.03.2020: легкие первично-миогенные изменения в проксимальных мышцах нижних конечностей, нарушения надсегментарных влияний, признаков заинтересованности мотонейронов и периферических нервов на настоящее время нет. Биохимический анализ крови от 02.08.2022: АСТ 86 Ед/л, АЛТ 72 Ед/л, КФК 974 Ме/л. УЗИ брюшной полости, почек и надпочечников от 02.08.2022: патологических изменений не выявлено.

С возраста 18 лет (30.08.2022 года) ферментозаместительную терапию не получает, в связи с этим в течение последних 2 недель отмечает легкую утомляемость после физической нагрузки. Поступил в 5 неврологическое отделение ФГБНУ Научного центра неврологии для проведения обследования и определения показаний к продолжению патогенетической ферментозаместительной терапии.

Соматический статус: состояние удовлетворительное. Рост 181. Вес 70,5 кг. Кожные покровы слизистые, бледно-розовые, нормальной влажности. Температура тела 36,7 ℃. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет, ЧДД 15 в 1 минуту. Тоны сердца звучные, ритмичные. АД 110/70 мм рт. ст., ЧСС 47 уд/мин. Язык не обложен. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Мочеиспускание безболезненное. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.

Неврологический статус: сознание ясное. Менингиальных знаков нет. Обоняние сохранено. Поля зрения при ориентировочной оценке не изменены. Зрачки D=S, глазные щели D=S. Движения глазных яблок в полном объеме. Чувствительность на лице не нарушена. Точки выхода тройничного нерва безболезненны. Лицо симметричное в покое и при выполнении мимических проб. Горизонтальный мелкоразмашистый нистагм при крайних отведениях глазных яблок. Глотание, фонация не нарушены. Глоточный рефлекс живой. Сила мышц шеи сохранена. Язык по средней линии. Сила мышц-разгибателей бедра снижена с 2-х сторон до 4 баллов. Мышечный тонус не изменен. Сухожильные рефлексы в руках и ногах равномерно снижены. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Походка не изменена. В пробе Ромберга устойчив. Нарушений чувствительности на момент осмотра не выявлено. Тазовые функции контролирует.

Данные дополнительных методов исследований (22.09.2022):

Общий анализ крови в пределах нормы.

Общий анализ мочи в пределах нормы.

Биохимический анализ крови: АСТ 89 Ед/л, АЛТ 57 Ед/л, КФК 696 Ед/л.

Кислотно-щелочное состояние (КЩС), газовый состав капиллярной крови: рН 7,394, рСО₂ 43,0 мм рт. ст., рО₂ 75 мм рт. ст., (норма 80–100 мм рт. ст.), НСО₃ (АВ) 25,7, АВЕ 1, sO₂ 96,4 %, Hct 46,3 %.

Электрокардиография (ЭКГ): синусовая брадикардия 47 в мин.

Эхокардиография (Эхо-КГ) – физиологическая незначительная регургитация на митральном, трикуспидальном клапанах и клапане легочной артерии. Дополнительные хорды в средней трети и в верхушечной области полости ЛЖ.

УЗИ органов брюшной полости – эхо-признаки спленомегалии.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) мягких тканей бедер и голеней –
МР-данные соответствуют изменениям мышц бедер в виде отека, мышц голеней в виде минимального жирового замещения и отека вышеуказанной локализации.

Спирометрия: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) (сидя) 5949 мл (105 % ДЖЕЛ).

Электромиография (ЭМГ) – в паравертебральной мышце (исследований на уровне Th₅) регистрируются нейрофизиологические признаки первично-мышечного уровня поражения без признаков активности патологического процесса (потенциал фибрилляций (ПФ) / позитивные острые волны (ПОВ) abs). В проксимальных мышцах конечностей средние параметры потенциала двигательных единиц (ПДЕ) в пределах возрастной нормы (регистрируются лишь единичные ПДЕ мышечного типа), спонтанная активность мышечных волокон отсутствует.

Диагноз болезни Помпе с поздним началом у пациента был подтвержден на основании исследования уровня ферментов и ДНК-диагностики. У пациента имеются начальные признаки дыхательной недостаточности, гипоксемия, имеется также слабость разгибателей бедер с двух сторон, повышение АЛТ до 57 Ед/л, АСТ – до 89 Ед/л, КФК – 696 Ед/л.

На сегодняшний день единственно возможным вариантом эффективного патогенетического лечения данного заболевания является назначение ФЗТ препаратом алглюкозидаза альфа.

В течение 3-х лет пациент регулярно получал ФЗТ, что способствовало стабилизации патологического процесса. Во избежание нарастания дыхательной недостаточности, неизбежного развития жизнеугрожающих нарушения сердечного ритма, расстройства глотания, а также нарастания мышечной дистрофии, способствующих инвалидизации пациента, показано продолжение патогенетического лечения препаратом алглюкозидаза альфа в дозе 20 мг/кг каждые 2 недели длительно. Кроме того, показано динамическое наблюдение пациента – ежегодный осмотр в условиях федерального центра (ФГБНУ «Научный центр неврологии»).

Заключение

Представленный клинический случай представляет профессиональный интерес для врачей различных специальностей, поскольку начальные проявления заболевания не имеют специфических клинических проявлений. Диагноз болезни Помпе с поздним началом в условиях реальной клинической практики ставится крайне редко, отчасти это связано с низкой информированностью врачей. Диагностика заболевания часто представляет собой диагностическую дилемму из-за редкости заболевания и относительно неспецифического характера фенотипических признаков, которые только в совокупности могут привести к подозрению на болезнь Помпе. Необходим мультидисциплинарный подход в обследовании пациента, проведение лабораторных и инструментальных исследований, а также назначение молекулярно-генетических исследований для диагностики данного заболевания, таких как определение уровня КФК, электромиография, динамическая спирометрия, биопсия мышц, УЗИ органов брюшной полости, МРТ мягких тканей бедер и голеней, ЭКГ, Эхо-КГ. В обязательный перечень обследования пациента входит тандемная масс-спектрометрия на дефицит лизосомальной кислоты альфа-глюкозидазы и полный анализ гена GAA методом прямого автоматического секвенирования, что позволит начать патогенетическое лечение (ФЗТ) и улучшить прогноз пациента.

Наличие у пациента жалоб на слабость мышц в сочетании с дыхательными нарушениями и/или неблагополучие со стороны желудочно-кишечного тракта должно насторожить относительно возможного наличия наследственной болезни накопления –гликогеноза II типа.

Патогенетическая терапия включает в себя, прежде всего, ферментозаместительную терапию препаратом алглюкозидаза альфа [Park et al., 2018; Poelman et al., 2018]. Других подходов к лечению данного заболевания в настоящее время не разработано [Tarallo et al., 2019; Toscano et al., 2019]. ФЗТ у таких пациентов приводит к улучшению качества жизни и замедляет прогрессирование заболевания.