Введение

В 2019 году с момента появления новой коронавирусной инфекции на систему здравоохранения выпала беспрецедентная нагрузка. COVID-19 является заболеванием, поражающим, помимо легких, другие органы и системы. Среди больных, перенёсших COVID-19, были выделены группы лиц, имеющие выраженные факторы риска тяжелого течения COVID-19 и последствия в виде осложнений. К группе высокого риска были отнесены пациенты пожилого возраста, больные с ведущими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или с высоким сердечно-сосудистым риском из-за одного или нескольких факторов риска, таких как гипертоническая болезнь (ГБ), сахарный диабет (СД), гиперхолестеринемия и/или ожирение, а также онкологические заболевания [Баздырев и др., 2020]. В структуре смертности от COVID-19 среди различных коморбидных состояний лидирующее место занимает ГБ, СД и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [Рассохин и др., 2020]. При этом установлено, что диагноз хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у пациентов c COVID-19 повышает риски смерти по сравнению с больными без ХСН более чем в 1,8 раз [Goyal et al., 2021]. Более того, недавние исследования показали, что некоторые биологические изменения, вызванные COVID-19 во всех органах, сохраняются долгое время после перенесенного заболевания [Nalbandian et al., 2021].

Новая инфекция COVID-19 внесла дополнительные коррективы в состояние пациентов, уже страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, так как наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с COVID-19 было связано с высокой смертностью. Кроме того, COVID-19 сам по себе может вызывать сердечно-сосудистые заболевания, включая повреждение миокарда, аритмии, острый коронарный синдром (ОКС) и венозную тромбоэмболию (ВТЭ). Недавние данные британского популяционного исследования OpenSAFELY с участием более 17 миллионов пациентов были основаны на этом подходе [Williamson et al., 2020]. OpenSAFELY количественно оценил широкий спектр клинических факторов риска смерти от COVID-19, некоторые из которых ранее не были хорошо охарактеризованы. Не было никакой связи между артериальной гипертензией (определяемой как зарегистрированный диагноз или артериальное давление ≥ 140/90 мм рт.ст. при последнем измерении) и смертностью от COVID-19 (отношение рисков: 0,95, 95 % доверительный интервал: 0,89–1,01). Напротив, возраст, сердечно-сосудистые заболевания, СД, ожирение, респираторные заболевания, злокачественные новообразования почек, печени, неврологические и аутоиммунные заболевания в анамнезе были связаны с повышенным риском смерти. Самым сильным предиктором смертности был возраст [Суджаева и др., 2022].

В связи с чем особый интерес представляет изучение данных характеристик биологических маркеров, которые участвуют в механизмах прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и их взаимосвязь с COVID-19. Биомаркеры могут выступать в качестве «предшествующих биомаркеров» (прогнозирование будущего развития заболевания), «биомаркеров скрининга» (выявление субклинического заболевания), «диагностических биомаркеров» (распознавание клинически выраженного заболевания), «биомаркеров стадии» (определение тяжести заболевания), «прогностических и терапевтических биомаркеров» (прогнозирование развития заболевания и ответа на терапию соответственно), а также являться критериями включения/исключения и исхода клинических исследований.

Цель обзора: провести анализ современных данных о роли циркулирующих биомаркеров у пациентов, перенесших COVID-19.

Методы и источники исследования

Поиск публикаций проводился в базах данных PubMed, Web of Science, Scopus, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), eLibrary с использованием ключевых слов: матриксные металлопротеиназы (matrix metalloproteinases), моноцитарный хемотаксический белок-1 (monocytic chemotactic protein-1), коронавирусная инфекция (coronavirus infection), сердечно-сосудистые заболевания (cardiovascular disease). Проведен анализ информации, представленной в литературных обзорах, оригинальных исследованиях, метаанализах. Всего проанализировано 264 источника. Глубина поиска составила 5 лет. Годы поиска 2018–2023. В обзоре представлены источники, имеющие даты публикации ранее 2018 г., если в них представлена ценная информация, касающаяся данной темы. Данный обзор носит описательный характер.

Взаимосвязь биомаркеров воспаления с течением COVID-19

COVID-19 имеет несколько стадий тяжести, начиная от малосимптомного заболевания и заканчивая полиорганной недостаточностью и летальным исходом. Механизмы, по которым COVID-19 протекает в легкой форме или у некоторых пациентов прогрессирует в тяжелое полиорганное, а иногда и фатальное заболевание с дыхательной недостаточностью, неизвестны. В продолжение всех исследований особый интерес в последние годы представляет длительный COVID-19 и постковидный синдром как осложнение длительного воздействия COVID-19 [Бунова и др., 2021]. Определено, что почти у трети (30,2 %) выздоровевших пациентов, перенесших госпитализацию, был хронический COVID-19, при этом у 23,8 % наблюдался как минимум один клинический симптом, а у 6,4 % – более одного симптома [Trihandini et al., 2023]. В нескольких исследованиях оценивалось, могут ли стандартные клинические биомаркеры предсказать тяжесть и продолжительность длительного COVID-19. Лишь немногие из этих исследований рассматривали новые биомаркеры с использованием объективных подходов к прогнозированию сердечно-сосудистых проявлений, связанных с длительным COVID-19. В целом эти исследования показывают, что циркулирующие биомаркеры воспаления и коагуляции могут сохраняться во время длительного COVID-19 и, следовательно, потенциально указывать на измененный сердечный метаболизм и повышенные тромбоэмболические и сердечно-сосудистые риски.

При этом такие биомаркеры, как моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1), матриксная металлопротеиназа-9 (ММП-9), тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-10 (ИЛ-10), значимо коррелировали с тяжестью заболевания и летальным исходом [Потапнев и др., 2021]. Разработанные различные модели для прогнозирования смертности на основе базовых измерений нескольких белковых маркеров [Hu et al., 2021] показали, что экспрессия интерлейкина-6 (ИЛ-6) служит синергистом для индуцирования различных провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), MCP-1 и интерлейкин-8 (ИЛ-8). При этом пациенты с тяжелой формой COVID-19 показали более высокие уровни интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-6, интерлейкина-7 (ИЛ-7), ИЛ-10, MCP-1, фактора некроза опухоли-α (TNF-α), макрофагального воспалительного белка-1α и гранулоцитов-CSF, чем пациенты с легкой и умеренной формой инфекции [Liu et al., 2020]. Данные об уровнях MCP-1 при тяжелом течении COVID-19 позволяют предположить, что секреция MCP-1 связана с наличием повреждения легких [Wynn et al., 2016; Бородулина и др., 2021], а также указывает на то, что этот хемокин может играть патогенетическую роль в реактивном воспалительном процессе, связанном с новой коронавирусной инфекцией. Определено, что ИЛ-10 и MCP-1 являются биомаркерами, ассоциированными с тяжестью заболевания COVID-19, и могут быть предикторами риска смерти у пациентов с COVID-19 [Sindelar et al., 2021].

Установлено, что патогенетические механизмы развития фиброза у пациентов тяжелой формы COVID-19 и развития кардиального фиброза при прогрессировании сердечной недостаточности схожи [Wang et al., 2020]. Это обусловило инициацию новых исследований, направленных на изучение роли биомаркеров у пациентов, перенесших COVID-19 с сердечно-сосудистыми осложнениями, в плане их клинической значимости и участия в предсказывании прогноза.

Уровни биомаркеров у пациентов с патологией сердечно-сосудистой и дыхательной системы на фоне COVID-19

Многие научные исследования демонстрируют нам, что матриксные металлопротеиназы (ММП) оказываются вовлечены в развитие патологии легких. Например, ММП-9 способствует поражению легких, связанному с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), тогда как матриксная металлопротеиназа-7 (ММП-7) и ММП-9 связаны с астмой, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и идиопатическим легочным фиброзом [Willeford et al., 2018]. В одном из исследований уровни MMP-7 и MMP-9 были значительно выше в сыворотке пациентов с ожирением и СД при болезни COVID-19, чем в группе без ожирения и без СД при COVID-19. Оба маркера также были значительно повышены у пациентов с ожирением и СД, у которых развился ОРДС, по сравнению с теми, у кого ОРДС не развился в течение всего периода наблюдения [Nasr El-Din et al., 2021]. Механизмы фиброза представляют хроническое нарушение баланса между депонированием и деградацией экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), реализуемого в основном с участием ММП, которые в значительной степени контролируются тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП) [Печерина и др. 2020].

У больных после перенесенного острого коронарного синдрома, несмотря на выполненную реперфузию миокарда, отмечалось значительное увеличение концентрации ММП-1 к 5 суткам, нарастающее максимально к 14 суткам и с последующим снижением к 28 суткам. Также у таких больных секретируются ММП-2, ММП-3, ММП-9 участвующие патогенетически в расщеплении коллагеновых волокон [Алексеева и др., 2021; Bajpai et al., 2019]. Дополнительно ММП-3 расщепляет множество компонентов ЭЦМ, а также ММП-3 опосредованно активирует ММП-1, ММП-7 и ММП-9 [Heidt et al., 2014]. Увеличенное содержание ММП-9 связано с прогностическим снижением систолической функции левого желудочка (ЛЖ), а также неблагоприятным отдаленным прогнозом больных с ХСН [Печерина и др., 2020]. ММП-9, которая секретируется широким спектром клеток, включая кардиомиоциты, фибробласты, макрофаги, тесно коррелирует с концентрацией ИЛ-6, С-реактивного белка и фибриногена. Недавно было показано, что экспрессия гена ММП-9 повышается у пациентов с COVID-19 [Hazra et al., 2020], и уровни ММП-9, измеренные с помощью иммуноанализа, прямо пропорциональны риску дыхательной недостаточности [Ueland et al., 2020]. При этом показано, что уровни ММП-9 значительно повышаются у больных с тяжелым течением COVID-19 и связаны с высокой смертностью у этих пациентов [Abers et al., 2020].

Регуляция активности ММП в основном находится в равновесии с несколькими ТИМП. Эти протеазы чрезмерно экспрессируются и вызывают повреждение легочной ткани при некоторых респираторных заболеваниях. В частности, велика роль ММП-2, ММП-9 и ТИМП в течении ХОБЛ [Singh et al., 2019]. До сих пор сообщалось только об одном исследовании, в котором MMП-9 упоминается в качестве раннего индикатора дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19 [Ueland et al., 2020]. Моделирование дыхательных путей обычно включает повышенное действие MMП, индуцированное провоспалительными цитокинами. Показано, что активные формы кислорода (АФК) активируют ММП и инактивируют ТИМП [Singh et al., 2019]. ТИМП-1 является ингибитором, специфичным для ферментов деградации внеклеточного матрикса (ВМ). Определено, что выявляются более высокие уровни ТИМП-1 и комплексов ТИМП-1/ММП-9 и значительно более низкая активность циркулирующей общей ММП у пациентов с COVID-19 при поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ) [Metzemaekers et al., 2021]. Так, в последующем установлена значительная положительная корреляция между изменениями ТИМП-1 и тяжестью заболевания, поэтому предполагают, что ТИМП-1 может служить неинвазивным биомаркером для прогноза при COVID-19. Эти результаты могут отражать специфический аспект участия ТИМП-1 в фиброзном процессе: ТИМП-1 представляет собой снижение деградации коллагена и является сильным предиктором раннего фиброза [Brusa et al., 2022].

Также широко обсуждается в последние годы роль цитокинов и хемокинов в развитии как сердечно-сосудистой патологии, заболеваний легких, так и прямого участия в цитокиновом шторме при COVID-19. Определено, что основные причины воспалительных и иммунологических нарушений у пациентов с критическим COVID-19 связаны с гиперактивацией Т-клеток и макрофагов после высвобождения массивных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины и хемокины. Процент пациентов с длительным COVID-19 с повышенными маркерами воспаления, о которых сообщалось в различных исследованиях, варьируется в широких пределах, от 10 до 73 %. Исследования показали, что COVID-19 обладает способностью активировать и созревать ИЛ-1β, что, в свою очередь, может вызвать активацию других провоспалительных цитокинов в организме [Siu et al., 2019].

Было показано, что COVID-19 связан с активацией врожденного иммунитета, и наблюдалось увеличение нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов и естественных клеток-киллеров, а также снижение Т-клеток, включая CD4+ и CD8 во время всего периода заболевания. Примечательно, что во время инфекции у пациентов с COVID-19 наблюдается увеличение секреции или продукции ИЛ-8 и ИЛ-19 наряду со снижением CD4+ и CD8+ и Т-клеток в целом [Zhang et al., 2020]. Показано, что уровни ИЛ-6 и ферритина были выше у пациентов, умерших из-за COVID-19, чем у выздоровевших пациентов [Ruan et al., 2020]. Исследования показали, что увеличение секреции и активности ИЛ-6 в кровотоке может повысить артериальное давление и привести к последующим осложнениям [Furuya et al., 2010]. Также известно, что люди с высоким кровяным давлением, а также высоким уровнем ИЛ-6 и COVID-19 имеют очень высокий риск развития тяжелой дыхательной недостаточности [Сушенцева и др., 2020; Zhang et al., 2020]. В дополнение к предыдущему исследованию было обнаружено, что тяжелое повреждение легких может быть вызвано перепроизводством продукции ИЛ-6. 

Кроме того, сывороточные уровни ИЛ-10 при цитокиновом шторме у пациентов с инфекцией COVID-19 значительно увеличиваются [Huang et al., 2020, Frisoni et al., 2021]. А у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОИТ, уровень ИЛ-10 в сыворотке крови значительно выше, чем у других пациентов, не находящихся в ОИТ [Diao et al., 2020]. Определено, что ИЛ-10 является одним из важнейших критериев выявления тяжести заболевания и прогнозирования течения заболевания у людей с COVID-19 [Dhar et al., 2020]. Важно отметить, что повышенный уровень ИЛ-10 в сыворотке крови у пациентов с инфекцией COVID-19 может быть как противовоспалительным механизмом, так и иммуносупрессивным биомаркером [Diao et al. 2020].

На сегодня роль МСР-1 установлена рядом автором. МСР-1 является наиболее изученным представителем семейства СС-хемокинов при заболеваниях миокарда. МСР-1 заметно повышен в экспериментальных моделях ишемического и неишемического фиброза сердца и сверхэкспрессируется в образцах миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью [Chen et al., 2019; Frangogiannis et al., 2019]. Исследования с использованием подходов к генетической потере функции или фармакологического ингибирования на мышиных моделях подтверждают идею о том, что МСР-1 и его основной рецептор СС-хемокинов 2 типа (CCR2) играют критическую роль в фиброзе миокарда. На мышиной модели реперфузионного инфаркта миокарда разрушение МСР-1 ослабляло инфильтрацию миофибробластов. В модели гипертензивного фиброза введение антитела против МСР-1 уменьшало фиброзное ремоделирование [Костюк и др., 2021]. В модели ишемической неинфарктной кардиомиопатии, вызванной кратковременной повторяющейся ишемией и реперфузией, потеря МСР-1 ослабляла интерстициальный фиброз и улучшала дисфункцию левого желудочка сердца [Frangogiannis et al., 2019]. Более того, в моделях диабетической кардиомиопатии генетическое и фармакологическое ингибирование основного рецептора CCR2 МСР-1 усиливало фиброз [Tan et al., 2019].

На сегодняшний момент важным является возможность количественной оценки вклада различных биологических маркеров в развитие фиброза миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому целью многих научных исследований является в первую очередь поиск молекулярных биомаркеров, участвующих в разных звеньях фиброгенеза, которые могут в дальнейшем быть использованы в диагностике прогрессирования заболевания и могут являться возможными ориентирами для фармакотерапевтической тактики ведения пациентов.

Связь маркеров воспаления с эндотелиальной дисфункцией на фоне COVID-19

Вирусная инфекция COVID-19 повреждает эндотелиальные клетки, которые реагируют на повреждение, активируя при этом свертывающую систему. Протромботическое и прокоагулянтное состояние COVID-19 влечет за собой решающую роль в клинических проявлениях этого заболевания. Дисфункция эндотелиальных клеток индуцирует экспрессию биологических маркеров, тканевого фактора (ТФ) (с помощью механизмов, опосредованных ИЛ-1, TNF-α и ИЛ-6), выделяет фактор Виллебранда из телец Вейбеля – Паладе и активирует поверхностную экспрессию класса селектина молекул адгезии лейкоцитов, таких как P-селектин и E-селектин, в целом способствуя образованию тромбов и рекрутированию лейкоцитов (т. е. тромбовоспалению) [Subramaniam et al., 2018, Giannis et al., 2020]. Взаимодействие вируса с эндотелиальным рецептором ангиотензинпревращающего фермента также может снижать превращение ангиотензина II (АТ II). АТ II не только способствует образованию тромба, но и индуцирует выработку ингибитора активатора плазминогена типа 1, препятствуя фибринолизу и растворению тромба [De Vita et al., 2023].

С другой стороны, тромбоциты способны воспринимать вирусную инфекцию и активироваться через распознавание образов (t-подобные рецепторы (tПР)), Fc-фрагмент иммуноглобулина и рецепторы комплемента. Активированные тромбоциты способствуют клиренсу патогенов, образуя агрегаты тромбоцитов и микротромбы, и содействуют образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВкЛ), паутинные структуры деконденсированного хроматина, содержащие ДНК, гистоны и гранулярные компоненты [Pertiwi et al., 2019, Castaño et al., 2023].

НВкЛ обеспечивают каркас и стимул для образования тромбов с помощью различных механизмов, включая доставку активного ТФ, активацию внутреннего пути коагуляции посредством электростатических взаимодействий между гистонами и фосфолипидами тромбоцитов, возбуждение активации тромбоцитов посредством взаимодействия гистонов с t-ПР тромбоцитов и блокаду эндогенного антикоагулянтного антитромбина III и ингибитора ТФ (ИТФ) через активированные сериновые протеазы [Nappi et al., 2023]. Тяжелое воспаление также связано с дерегуляцией коагуляционной и фибринолитической систем путем воздействия на ключевые компоненты, участвующие в атеротромботическом процессе, такие как ТФ, антитромбин-III и белок С.

Заключение

Уровни биомаркеров, таких как матриксные металлопротеиназы, цитокинов и хемокинов могут значительно варьировать в течение COVID-19 в разные сроки течения заболевания, приема иммуномодулирующих препаратов или наличия коморбидной патологии пациента. Было обнаружено, что во время госпитализации некоторые биомаркеры были прогностическими для последующего клинического прогрессирования и, следовательно, могли идентифицировать пациентов с риском смерти. Несколько биомаркеров, включая MCP-1, TNFα, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др., были связаны с летальными исходами при COVID-19. Однако многомерный анализ показал, MCP-1 и ИЛ-8 являются независимыми биомаркерами, ассоциированными со смертельным исходом, а уровни ИЛ-10 и MCP-1 в значительной степени связаны с тяжестью заболевания и предсказывают его прогрессирование [Зольникова и др., 2021]. ММП-9 являются маркерами ухудшения систолической функции ЛЖ и неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода по течению ХСН. Повышенные концентрации MCP-1 индуцируют ИЛ-6 и эндотелиальную дисфункцию, которая являлась основной причиной тяжести заболевания при COVID-19.