Введение

Ранее было описано, что коронавирусная инфекция – 2019 (COVID-19) может давать различные сердечно-сосудистые осложнения, такие как миокардит, острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, аритмия и кардиогенный шок. При этом аритмии являются наиболее частым сердечно-сосудистым осложнением у пациентов с COVID-19 и могут представлять потенциальную угрозу для их жизни [Осипова и др., 2023; Lazzerini et al., 2020; Boulos et al., 2023]. Исследования показали, что COVID-19 может приводить к повреждению миокарда и аритмии, усугубляя состояние пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями, приводя к плохому прогнозу и повышению показателей смертности [Gupta et al., 2020; Nishiga et al., 2020; Zheng et al., 2020]. Исследование по госпитализированным пациентам с COVID-19 показало, что у 19,6 % пациентов с COVID-19 наблюдались аритмии [Driggin et al., 2020]. Распространенность аритмий у пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии, была еще выше и достигала 44,4 % [Driggin et al., 2020]. Согласно исследованию, проведенному в Америке, частота аритмий среди госпитализированных пациентов с COVID-19 составляет около 16,7 % [Chen et al., 2020].

Аритмии, наблюдаемые у пациентов с COVID-19, включают различные типы, такие как тахиаритмии, брадиаритмии, блокады и остановку сердца [Manolis et al., 2020; Donniacuo et al., 2023]. Мерцательная аритмия является наиболее распространенной тахиаритмией, она наблюдается у 21 % пациентов с COVID-19, тяжелая синусовая брадикардия (8 %) и блокады сердца (8%) также частые аритмии, наблюдаемые у госпитализированных пациентов с COVID-19 [Manolis et al., 2020]. Среди других аритмий, связанных с COVID-19, встречаются трепетание предсердий (5,4 %), пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (5,7 %), частые мономорфные желудочковые экстрасистолы (5,3 %), полиморфные желудочковые экстрасистолы (3,5 %), неустойчивая желудочковая тахикардия (6,3 %), устойчивая желудочковая тахикардия (3,8 %), полиморфная желудочковая тахикардия (3,5 %), AV-блокада первой или второй степени (5,9 %), блокада ножек пучка Гиса (3,9 %), фибрилляция желудочков или остановка сердца (4,8 %) [Manolis et al., 2020]. Высокая распространенность аритмий, связанных с COVID-19, и потенциальная угроза для жизни диктуют необходимость изучения механизмов аритмических осложнений у пациентов с COVID-19. На сегодняшний день эти механизмы недостаточно изучены и сложны для понимания целостной картины аритмии.

Цель исследования – изучение механизмов возникновения аритмии при COVID-19 для предоставления врачам комплексной основы для профилактики и лечения данных аритмий.

Материалы и методы

Был проведен поиск статей с 2019 по 2024 г в базах PubMed, Google Scholar и eLIBRARY по ключевым словам на английском и русском языках: «аритмия», «SARS-CoV-2», «COVID-19», «патогенез». Отбирались статьи в соответствии с целью исследования.

Прямое повреждение миокарда, вызванное проникновением вирусов

Поскольку ACE2 экспрессируется на высоком уровне как в легочной, так и сердечной ткани, новый коронавирус-2019 (SARS-CoV-2) может напрямую инфицировать и повреждать миокардиальную ткань [Камышникова и др., 2024; Chung et al., 2021]. При анализе случаев аутопсии было обнаружено присутствие SARS-CoV-2 в сердечной ткани пациентов с COVID-19 [Bojkova et al., 2020]. Повреждение миокарда, вызванное прямым проникновением вируса, в основном обусловлено прямой токсичностью вируса и дисбалансом экспрессии ACE2 [Babapoor-Farrokhran et al., 2020; Guzik et al., 2020].

Вирус проникает в клетку, связываясь с ACE2, что приводит к дисбалансу экспрессии ACE2, накоплению ангиотензина II и снижению ангиотензина 1-7 и 1-9, что приводит к нарушениям ренин-ангиотензин-альдостероновая системы (РААС) и вызывает повреждение миокарда [Bojkova et al., 2020]. После того как вирус проникает в клетки миокарда, спайковые белки SARS-CоV-2, вызывают провоспалительную реакцию и ведут к дегенерации и некрозу клеток миокарда [Bojkova et al., 2020]. Данные исследований [Lazzerini et al., 2020; Chung et al., 2021] показывают, что распространенность аритмии у пациентов с COVID-19 с повреждением миокарда намного выше, чем у пациентов без повреждения миокарда.

Повреждение миокарда, вызванное прямым вторжением SARS-CoV-2, может привести к аритмии несколькими путями. Доказано, что SARS-CoV-2 может напрямую повреждать как клетки проводящих путей, так и кардиомиоциты [Bhatla et al., 2020; Dherange et al., 2020]. Также SARS-CoV-2 может проникать в пейсмекерные клетки синоатриального узла, вызывая апоптоз клеток, и приводить к дисфункции синоатриального узла и различным аритмиям [Han et al., 2022]. Повреждение миокарда также может быть вследствие нарушения нормального поступления циркулирующего Ca²⁺ в кардиомиоциты, вызывая дисбаланс гомеостаза кальция в клетках миокарда и таким образом повышая восприимчивость к аритмии [Donniacuo et al., 2023]. Воспаление, вызванное нарушениями системы РААС и токсическим воздействием коронавируса, также может вызывать фиброз сердечной ткани, увеличение предсердий и ремоделирование миокарда. В конечном итоге это приводит к аномальному проведению электрической активности кардиомиоцитов и будет способствовать аритмии [Babapoor-Farrokhran et al., 2020; Zhan et al., 2022; Donniacuo et al., 2023]. Таким образом, механизм аритмии, вызванный прямым повреждением миокарда, из-за проникновения вируса может быть множественным и требует дополнительных исследований.

Нарушение регуляции иммунного ответа и цитокиновый шторм

После того как SARS-CoV-2 проникает в организм, он сначала активирует врожденный иммунный ответ, индуцирует интерфероны и выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, привлекает иммунные клетки для уничтожения вируса и инициирует адаптивный иммунный ответ для устранения вируса [Ning et al., 2022]. Если вирус не устранен вовремя, иммунный ответ дополнительно активируется, что приводит к лимфоцитопении, в основном включая CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-лимфоциты, естественные клетки-киллеры (NK), В-лимфоциты, дисфункцию Т-лимфоцитов и NK-клеток, аномалии гранулоцитов и моноцитов, включая увеличение нейтрофилов и уменьшение эозинофилов, базофилов и моноцитов, развитие цитокинового шторма и зависимое усиление антител; в конечном итоге это приводит к дисфункции иммунной системы [Yang et al., 2020; Ning et al., 2022; Wong, Perlman, 2022]. При этом цитокиновый шторм является центральным звеном иммунной дисрегуляции и причиной полиорганной недостаточности, осложненной COVID-19 [Lazzerini et al., 2020]. После того как SARS-CoV-2 заражает организм, активированные лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки секретируют большое количество цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1, 2, 6, 7, 8, 10, 17, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-индуцированный белок-10, моноцитарный хемотаксический белок 1, макрофагальный воспалительный белок-1α, интерферон-γ (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), что приводит к цитокиновому шторму [Lazzerini et al., 2020; Yang et al., 2020; Ning et al., 2022; Wong, Perlman, 2022].

Чрезмерная продукция воспалительных цитокинов создает состояние сильного воспаления в организме, которое может способствовать возникновению различных аритмий, таких как мерцательная аритмия, синдром удлиненного интервала QT, атриовентрикулярная блокада [Lazzerini et al., 2022]. Предыдущие исследования продемонстрировали тесную связь между повышенными уровнями воспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6 и ИЛ-10, в кровотоке госпитализированных пациентов с COVID-19 и возникновением предсердных и желудочковых аритмий [Lazzerini et al., 2019; Lazzerini et al., 2022].

Было показано, что воспалительные цитокины участвуют в развитии аритмий, связанных с COVID-19, посредством различных механизмов [Lazzerini et al., 2022].

Во-первых, они могут напрямую влиять на функцию ионных каналов в кардиомиоцитах, что приводит к их дисфункции и будет способствовать развитию аритмии [Lazzerini et al., 2022]. Ряд исследований [Lazzerini et al., 2019; Lazzerini et al., 2020; Li et al., 2024] продемонстрировал, что воспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, могут регулировать функцию ионных K⁺ и Ca²⁺ каналов на мембране миокарда, приводя к дисфункции и вызывая изменения продолжительности потенциала действия, что приводит к электрическому ремоделированию миокарда и аритмии [Li et al., 2024].

Во-вторых, воспалительные цитокины, особенно ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, могут приводить к дисфункции внутриклеточного кальмодулина, например, рианодинового рецептора второго типа и саркоплазматической ретикулумной Ca²⁺-АТФазы, что приводит к увеличению спонтанной утечки кальция, перегрузке внутриклеточного кальция и аномальной внутриклеточной обработке кальция во время диастолы, вызывая задержку постдеполяризации и аритмию [Kole et al., 2024]. Было показано, что воспалительные цитокины, особенно ФНО -α, вызывают аномальную экспрессию и/или распределение белков щелевых контактов коннексина 40 и 43 в кардиомиоцитах. Это нарушение белков щелевых контактов может привести к дисфункции в межклеточной коммуникации, влияя на проведение электрической активности сердца [Lazzerini et al., 2019; Lazzerini et al., 2020]. В результате это приведет к замедлению проводимости и повышению ее неоднородности, тем самым способствуя эктопическому возбуждению или повторному входу (re-entry), которые являются распространенными механизмами, лежащими в основе аритмий [Lazzerini et al., 2019].

В-третьих, цитокиновые штормы могут приводить к дисфункции коагуляции и дисбалансу фибринолитической системы, вызывая тромбоэмболию легочной артерии, перегрузку правых отделов сердца и увеличение правого предсердия, повреждению эндотелия, разрыву атеросклеротической бляшки, образованию микротромбов, ишемии миокарда, инфаркту; в то же время воспалительные цитокины могут активировать миофибробласты, чтобы вызвать синтез внеклеточного матрикса, что приводит к фиброзу миокарда; все это приводит к ремоделированию сердца и повышенной восприимчивости к аритмии [Lazzerini et al., 2022].

В-четвертых, цитокины также могут влиять на парасимпатическую и симпатическую нервную систему, разрушая электрическую проводимость в сердце и приводя к развитию аритмии [Lazzerini et al., 2020; Kole et al., 2024].

В-пятых, воспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6 и ИФН-γ, также могут вызывать нарушения метаболизма цитохрома P450 печени, влиять на скорость клиренса из организма, продлевать время действия некоторых противовирусных препаратов, удлиняющих интервал QT, что приводит к выраженному удлинению интервала QT у пациентов с COVID-19 и повышению восприимчивости к аритмии [Осипова и др., 2023; El-Ghiaty et al., 2020; Lazzerini et al., 2020].

В целом нарушение регуляции иммунного ответа и цитокиновый шторм способствуют аритмии, вызывая электрическое и структурное ремоделирование сердца. Электрическое ремоделирование сердца вызвано дисфункцией ионных каналов миокарда, нарушением щелевых связей между кардиомиоцитами, аномальной регуляцией внутриклеточного кальция, автономной дисфункцией и нарушением скорости метаболизма лекарств [Lazzerini et al., 2019; El-Ghiaty et al., 2020; Lazzerini et al., 2020]. Подавление нарушений иммунного ответа и цитокинового шторма имеет решающее значение для лечения полиорганной дисфункции и снижения частоты аритмии у пациентов с COVID-19 [Lazzerini et al., 2020].

Миокардит

Существует множество исследований, показывающих, что SARS-CoV-2 может вызывать миокардит [Patone et al., 2022; Fairweather et al., 2023], однако конкретный механизм остается неясным. Предполагается, что миокардит может возникать как из-за прямого вирусного разрушения сердечных клеток, так и из-за нарушения воспалительной иммунной системы человека [Peretto et al., 2019; Bojkova et al., 2020; Dherange et al., 2020; Siripanthong et al., 2020; Fairweather et al., 2023]. Частота миокардита, связанного с COVID-19, неточна, поскольку окончательный диагноз миокардита основывается на биопсии миокарда и МРТ сердца, которые редко используются в клинической диагностике [Castiello et al., 2022]. Центры по контролю и профилактике заболеваний сообщали, что распространенность миокардита у пациентов с COVID-19 составляет менее 0,2 % от всех случаев [Boehmer et al., 2021], при этом около 7 % смертей, связанных с COVID-19, вызваны миокардитом [Ruan et al., 2020].

Аритмия является одним из клинических проявлений вирусного миокардита, и риск аритмии при миокардите, связанном с COVID-19, высок. В литературе сообщалось, что у 78,7 % пациентов с миокардитом была аритмия [DePace, Colombo, 2022; Zhan et al., 2022; Fairweather et al., 2023].

Миокардит, связанный с COVID-19, может вызывать аритмию посредством различных механизмов. Во-первых, нарушение плазматической мембраны может привести к электрической нестабильности миокарда из-за прямого повреждения кардиомиоцитов. Во-вторых, микрососудистая дисфункция может вызвать повреждение эндотелиальных клеток, что приводит к ишемии миокарда. В-третьих, может возникнуть дисфункция межклеточных щелевых соединений и аномальная экспрессия коннексина из-за повреждения клеток миокарда. Примечательно, что воспаление может способствовать формированию фиброза миокарда или рубцовой ткани, тем самым перестраивая миокард. В-четвертых, цитокины могут нарушать гомеостаз кальция и функцию ионных каналов, что приводит к длительной реполяризации потенциала действия, аномальной проводимости и развитию триггерной активности или образованию повторного входа волны возбуждения (re-entry) [Peretto et al., 2019; Zhan et al., 2022]. Эти механизмы являются предполагаемыми возможностями, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять сложную связь между миокардитом, связанным с COVID-19, и развитием аритмии.

Ишемия миокарда и гипоксия

SARS-CoV-2 инфицирует легочную ткань, связываясь с рецепторами ACE2 в альвеолярных эпителиальных клетках II типа, что приводит к повреждению легких, гипоксемии и острой дыхательной недостаточности [Gupta et al., 2020]. Сообщалось, что у 32 % пациентов с COVID-19 развивается гипоксемия, а 76 % требуется кислородная поддержка [Dherange et al., 2020; Zhan et al., 2020]. Низкое насыщение пациента кислородом приводит к гипоксии миокарда и ишемии [Gupta et al., 2020]. В то же время воспалительная реакция организма и иммунная система активируются из-за инфекции SARS-CoV-2, что приводит к повреждению эндотелиальных клеток сосудов и приводит к аномальной активации тромбоцитов и факторов свертывания, что ведет к гиперкоагуляции и способствует тромбозу. Тромбоз может потенциально привести к ишемии миокарда или даже инфаркту миокарда [Gupta et al., 2020; Shang et al., 2020; Donniacuo et al., 2023].

Ишемия миокарда и гипоксия могут нарушать функцию различных сердечных ионных каналов, транспортеров и ионных насосов (натриевые, калиевые и кальциевые ионные каналы, натрий-кальциевые обменники и натрий-калиевую АТФаза). Дисфункция этих каналов может привести к нарушениям концентрации ионов внутри и снаружи кардиомиоцитов, и, соответственно, к изменениям трансмембранного потенциала, что приведет к нарушению возбудимости и проводимости кардиомиоцитов, в конечном итоге к аритмии [Li et al., 2024]. Гипоксемия может вызвать вазоконстрикцию легочных артерий, что приводит к повышению давления в легочной артерии. Повышенное давление в легочной артерии еще больше нагружает правые отделы сердца, приводя к их дисфункции [Камышникова, Ефремова, 2017; Naeije et al., 2022]. Длительная ишемия миокарда и гипоксия могут привести к образованию рубцовой ткани и фиброзу в ткани миокарда, что вызовет ремоделирование структуры сердца и приведет к нарушению сердечной проводимости, способствуя триггерной активности и re-entry [Babapoor-Farrokhran et al., 2020; Zhan et al., 2022].

Электролитные нарушения и дисбаланс внутрисосудистого объема

Электролитные нарушения могут нарушать динамику ионных потоков в сердце, что приводит к изменениям концентрации ионов внутри и снаружи кардиомиоцитов. Эти изменения влияют на электрофизиологическую функцию кардиомиоцитов, потенциально приводя к аритмиям различной степени тяжести [Вишневский и др., 2022]. Экспрессия АПФ2 и чрезмерная активация РААС, вызванные вторжением SARS-CoV-2, наряду с вторичной дисфункцией почечных канальцев, из-за вирусного вторжения и гиперпродукции воспалительных факторов потенциально могут приводить к нарушениям электролитного баланса [Wang, Loscalzo, 2023]. Исследование Zhan et al. пациентов с COVID-19 показало, что у 7,2 % из них наблюдались нарушения электролитного баланса [Zhan et al., 2022]. Электролитные нарушения, включающие гипокалиемию, гипонатриемию и гипокальциемию, часто наблюдаются у пациентов с COVID-19 [Вишневский и др., 2022; Zhan et al., 2022]. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 бывает дисбаланс внутрисосудистого объема, что может быть связано с такими состояниями, как острый респираторный дистресс-синдром или сердечная недостаточность, вызванная сепсисом [Zhan et al., 2022]. Фибрилляция предсердий является наиболее часто наблюдаемым типом аритмии у тяжелых пациентов с COVID-19, и ее возникновение может быть связано с дисбалансом внутрисосудистого объема. Избыточная нагрузка объемом может привести к растяжению предсердий и структурному ремоделированию предсердий [Вишневский и др., 2022; Li et al., 2024]. Кроме того, дисбаланс внутрисосудистого объема может вызывать изменения осмотического давления плазмы, что, в свою очередь, приводит к активации симпатической нервной системы и повышает вероятность аритмии [Zhan et al., 2022].

Проаритмические побочные эффекты лекарств

Лечение COVID-19 включает различные препараты: лопинавир/ритонавир, молнупиравир, фавипиравир, паксовид, барицитиниб, хлорохин, моноклональные антитела, глюкокортикоиды, ингибиторы ИЛ-6 и антибактериальные препараты [Zhan et al., 2022; Wang, Loscalzo, 2023]. Лопинавир/ритонавир, хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин могут приводить к реполяризации желудочков, удлинению интервала QT и вызывать желудочковые аритмии и даже фибрилляцию желудочков [Zequn et al., 2021; Husayn et al., 2022]. Аналогичным образом, гидроксихлорохин может вызывать полиморфную желудочковую тахикардию [Manolis et al., 2020]. Хлорохин и гидроксихлорохин могут ингибировать метаболический путь цитохрома P450, вызывать снижение клиренса лекарств, усиливать время действия препаратов, удлиняющих интервал QT, и повышать риск аритмии [Lazzerini et al., 2020; Zhan et al., 2022]. Азитромицин относится к классу макролидов и, как известно, связан с повышенным риском аритмии и сердечной смерти при использовании отдельно или в сочетании с лопинавиром/ритонавиром и хлорохином [Varney et al., 2022]. Было показано, что длительное применение азитромицина повышает концентрацию ионов натрия в кардиомиоцитах, что активирует натрий-кальциевый обменник на клеточной мембране, одновременно обеспечивая приток ионов кальция в клетку. Это увеличение внутриклеточного кальция может привести к перегрузке кальцием, что в конечном итоге вызывает удлинение интервала QT [Manolis et al., 2020].

Дисфункция вегетативной нервной системы

После заражения SARS-CoV-2 пациенты могут испытывать стресс, связанный с карантином и болезнью [DePace, Colombo, 2022]. Стресс в сочетании с эффектами лекарств может привести к дисфункции вегетативной нервной системы, которая, наряду с активацией симпато-адреналовой системы, приводит к высвобождению большого количества катехоламинов; следовательно, может возникнуть вазоконстрикция и кардиотоксичность, потенциально приводящие к повреждению миокарда или аритмии [DePace, Colombo, 2022; Zhan et al., 2022]. Кроме того, чрезмерная активация воспалительных факторов и увеличение ИЛ-6 могут стимулировать центральный гипоталамус, что приводит к чрезмерной активации сердечной симпатической системы и повышению риска развития аритмий [Manolis et al., 2021].

Механизмы аритмии у пациентов с COVID-19

В настоящее время точный механизм возникновения аритмии у пациентов с COVID-19 еще продолжает изучаться. Исходя из изученных и описанных на сегодняшний день исследований, мы представили предполагаемые механизмы аритмии у пациентов с COVID-19 на рисунке.

Потенциальные механизмы аритмии у пациентов с COVID-19 включают повреждение миокарда, вызванное прямым вторжением вирусов, миокардит, нарушение регуляции иммунного ответа и цитокиновый шторм, ишемию/гипоксию миокарда, нарушения электролитного баланса, дисбаланс внутрисосудистого объема, ремоделирование сердца, лекарственные взаимодействия, дисфункцию вегетативной нервной системы.

Предполагаемые механизмы аритмии и их взаимосвязь у пациентов с COVID-19
Proposed mechanisms of arrhythmia and their relationships in patients with COVID-19

Каждый из описанных выше механизмов развития аритмии влияет на другие механизмы, наибольшее число влияний имеют миокардит и нарушение регуляции иммунного ответа.

Заключение

Проведенный обзор патофизиологических механизмов аритмий, связанных с COVID-19, таких как повреждение миокарда, вызванное прямым вторжением вирусов, миокардит, нарушение регуляции иммунного ответа и цитокиновый шторм, ишемия/гипоксия миокарда, нарушение электролитного баланса, дисбаланс внутрисосудистого объема, ремоделирование сердца, лекарственные взаимодействия, дисфункция вегетативной нервной системы, может предоставить ценную информацию для осведомленности врачей и разработки профилактических мер, более эффективного мониторинга аритмий, оптимизации стратегий лечения и улучшения общего прогноза и показателей выживаемости пациентов с COVID-19.

По нашему мнению, для профилактики аритмий, связанных с COVID-19, необходим контроль состояния основного заболевания, раннее выявление и лечение повреждения миокарда и других дисфункций органов, предотвращение гипоксии, предотвращение системного воспаления и уменьшение использования препаратов, удлиняющих интервал QT.