Введение

Ранняя диагностика острого повреждения почек (ОПП) является одной из самых важных и сложных проблем в современной медицине. Традиционно для оценки функции почек используется определение уровня креатинина и темпа диуреза, однако эти методы имеют низкую прогностическую способность [Вельков, 2019]. Исходя из этого, актуальной проблемой является поиск новых соединений, обладающих высокой прогностической значимостью в определении снижения функции почек [Морозова и др., 2019].

Целью данного научного обзора явился анализ современных представлений об остром повреждении почек (ОПП) при ургентной хирургической патологии и роли липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), уромодулина и цистатина С в ранней доклинической диагностике данного осложнения. Литературный поиск проведен на электронных базах медицинской литературы Pubmed, e-library, Сyberleninka и Google Scholar Search.

Согласно клиническим рекомендациям, под ОПП понимают патологическое состояние, которое развивается вследствие острого воздействия ренальных и/или экстраренальных повреждающих факторов, продолжающееся до 7 суток и характеризующееся быстрым (часы – дни) развитием признаков повреждения или дисфункции почек различной степени выраженности [Острое повреждение почек, 2020].

Развитие ОПП может быть обусловлено различными причинами, среди хирургической патологии основным патофизиологическим механизмом является системная вазодилатация, сопровождающая синдром системного воспалительного ответа. С современных позиций остро развившаяся почечная дисфункция при хирургической патологии может быть расценена как одно из проявлений сепсиса при данной патологии [Li et al., 2022]. Острый перитонит осложняет течение многих хирургических заболеваний, в том числе нередко развивается при остром аппендиците. Особенности течения перитонита, ишемия и эндогенная интоксикация, объем оперативного вмешательства и лекарственные препараты, назначаемые лечением в периоперационном периоде, могут явиться «преренальными» и «ренальными» повреждающими факторами, приводящими к развитию ОПП [Власов, Рязанцев, 2019].

В последние годы в литературе имеется достаточно большое количество публикаций о маркерах преклинической диагностики почечного повреждения, особое внимание исследователей привлекли Цистатин С, уромодулин и NGAL [Михайлова и др., 2021; Перепелица и др., 2022], в том числе в хирургической практике [Греков, 2021; Неймарк и др., 2023].

NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов)

NGAL был впервые выделен из супернатанта активированных нейтрофилов человека, благодаря чему и получил свое название. Данный гликопротеин синтезируется в разных органах. Так, например, при стрессе NGAL может синтезироваться клетками почечных канальцев, иммунными клетками, гепатоцитами, адипоцитами, клетками предстательной железы и эпителия респираторного и пищеварительного трактов. При развитии ОПП происходит интенсивный синтез NGAL в дистальном нефроне. Известно, что в восходящем колене петли Генле и в собирательных трубках при остром повреждении в 1 000 раз повышается синтез мРНК, кодирующей NGAL [Kim et al., 2024].

Функцией NGAL при ОПП является стимуляция дифференцировки и структурной реорганизации поврежденных ренальных эпителиальных клеток. Выделяясь в мочу, липокалин способен связывать железо, необходимое для роста бактерий, оказывая тем самым бактериостатическое действие при инфекциях мочевого тракта [Вельков, 2019]. Кроме того, взаимодействуя с прогениторными клетками эпителия почечных канальцев, NGAL ускоряет их дифференцировку. При повреждении канальцев происходит значительной прирост экспрессии NGAL, таким образом его концентрация в сыворотке крови возрастает в 7–16 раз, в моче – в 25–100 раз. К функциям секретированного гликопротеина относятся: стимуляция пролиферации и выживания клеток канальцев и антиинфекционное бактериостатическое действие [Frazier et al., 2019].

В ряде исследований показано, что повышение уровня NGAL происходит достоверно раньше увеличения креатинина и, следовательно, снижения СКФ и развития ОПП. Так, в исследовании, направленном на раннюю диагностику нефротоксичности, опосредованной цисплатином, нарастание уровня NGAL было отмечено у пациентов, у которых впоследствии нарастал уровень креатинина, что позволило предсказать снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин к 8-й неделе терапии с высокой чувствительностью и специфичностью [Гречухина и др., 2022].

В последние годы внимание исследователей направлено на изучение роли NGAL как предиктора развития ОПП при различных хирургических вмешательствах. Так, при анализе данных 50 пациентов, перенесших плановое или экстренное обширное хирургическое вмешательство на аорте с внутрибрюшным доступом, частота ОПП составила 36 %. Значения pNGAL у пациентов с ОПП и без ОПП соответственно составляли 221 [133–278] против 50 [50–90] нг/мл (р < 0,0001), а значения креатинина – 115 [96–178] против 90 [72–99] мкмоль/л (р < 0,0008). Диагностическая значимость pNGAL была значительно лучше, чем у креатинина (р = 0,039) [Guerci et al., 2018]. Таким образом, данный маркер позволяет выявить нефротоксичность в более ранние сроки, что является важным для принятия своевременных клинических решений и адекватной коррекции терапии. Мониторинг уровня NGAL может помочь установить динамику состояния пациента и оценить эффективность проводимого лечения, инициируя его возможные изменения в ситуации нарастающего риска.

Сопоставимые результаты демонстрируют и не кардиальные операции, при которых частота развития ОПП составляла 29,8 % в течение 48 часов после поступления в отделение интенсивной терапии. Среди 45 пациентов с ОПП 22, 14 и 9 были отнесены к 1, 2 и 3 стадией ОПП соответственно. Уровень pNGAL через 0 и 6 часов увеличивался пропорционально тяжести ОПП (1 стадия – 0,671 ± 0,048 и 0,691 ± 0,047; 2 стадия – 0,737 ± 0,055 и 0,796 ± 0,048; 3 стадия – 0,829 ± 0,072 и 0,860 ± 0,065 соответственно) и при потребности в заместительной почечной терапии составил 0,880 ± 0,059 и 0,837 ± 0,088) [Shum et al., 2015].

На популяции взрослых пациентов, экстренно поступивших в отделение интенсивной терапии, показано, что повышение липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов плазмы, являлось ранним предиктором ОПП, данный маркер повышался за 48 часов до констатации критериев ОПП у пациентов (чувствительность составила 85 %, специфичность – 97 %) [Constantin et al., 2010]. В 2012–2014 гг. в Красноярске наблюдали пациентов с различными формами острого панкреатита, диабет и ренальная патология были критериями исключения. Концентрация липокалина в моче нарастала в зависимости от формы острого панкреатита и была максимальной у пациентов инфицированным панкреонекрозом с признаками ОПП, зафиксирована корреляционная связь высокой силы между уровнями креатинина крови и липокалина мочи [Винник и др., 2015]. Это позволяет судить, что уровень липокалина может служить потенциальным биомаркером не только для диагностики, но и для прогнозирования клинических исходов у пациентов с острым панкреатитом. Высокие значения данного маркера ассоциировались с более тяжелым течением заболевания, что подчеркивает его потенциальную ценность в клинической практике.

Исследования у пациентов с острым аппендицитом немногочисленны. В детской популяции 215 пациентов были разделены на 3 группы: перенесшие обширное амбулаторное хирургическое вмешательство (n = 63), дети с нехирургической болью в животе, у которых был исключен диагноз аппендицита (n = 53), и пациенты с подтвержденным диагнозом острый аппендицит (n = 99), последняя группа разделена на осложненное и неосложненное течение заболевания. Концентрация NGAL, определенная с помощью иммуноферментного анализа сыворотки крови, составила 38,88 (27,15–48,04) нг/мл (группа 1), 51,84 (37,33–69,80) нг/мл (группа 2) и 65,06 (50,50–86,60) нг/мл (группа 3). При этом значимых различий в значениях NGAL в сыворотке крови между пациентами с неосложненным и осложненным течением аппендицита не было обнаружено [Montero et al., 2022].

Уромодулин

Уромодулин (белок Тамма – Хорсфалла) экспрессируется исключительно в почках и является одним из основных протеинов мочи здорового человека [Then et al., 2021]. Предполагается, что он участвует в формировании почечных камней, развитии нефропатии при миеломной болезни, в местной иммунологической защите и модуляции системных иммунных реакций [Воробьев и др., 2019]. Скорость мочевой экскреции уромодулина коррелирует со СКФ, но механизмы этой взаимосвязи неизвестны, так как уромодулин в клубочках не фильтруется [Quaglia et al., 2020]. Уромодулин секретируется клетками эпителия восходящей части петли Генле в количестве 50–100 мг/сут [Tichy et al., 2023].

Снижение концентрации уромодулина в моче ассоциировано с более высоким риском прогрессирования повреждения канальцев любого генеза вплоть до развития терминальной почечной недостаточности [Попов и др., 2023]. Имеются данные о взаимосвязи уровня уромодулина со снижением функции почек и общей летальностью [Garimella et al., 2017].

В связи с этим было обращено внимание на высокую прогностическую значимость уромодулина в ранней диагностике канальцевой дисфункции любой этиологии, в том числе в ургентных ситуациях [Левицкая и др., 2023]. Применительно к хирургической практике большинство работ касалось изучения уромодулина при операциях на сердце. При ургентных операциях на сердце высокий уровень уромодулина в сыворотке крови явился хорошим прогностическим фактором отсутствия ОПП в послеоперационном периоде [Chojęta et al., 2020]. В проспективном обсервационном исследовании, включавшем 409 пациентов, перенесших оперативное вмешательство на сердце, показано, что снижение уромодулина мочи до операции ниже 20,7 мкг/мл было связано с более высоким риском ОПП (отношение шансов 3,24; 95 % доверительный интервал: 1,87–5,63, p < 0,001), при этом зависимости от исходной функции почек не было выявлено [Zhang et al., 2022].

Периоперационное ОПП в абдоминальной хирургии связано со множеством причин, включая саму хирургическую процедуру, ишемически-реперфузионное повреждение и использование потенциальных нефротоксинов. Использование новых биомаркеров, включая уромодулин, для раннего выявления периоперационного ОПП представляется перспективным [Tomlinson et al., 2021].

Вместе с тем данные о роли уромодулина при операциях на органах брюшной полости и забрюшинного пространства ограничены. У 162 пациентов до и после операции по поводу кист почек концентрация уромодулина в моче в первые сутки повышалась в 4–5 раза, в крови, напротив, снижалась в 2–2,5 раза. Через трое суток после операции все показатели возвращались к исходным величинам. Исследователи также отметили, что при лапароскопическом доступе изменения уровня уромодулина носили более выраженный характер по сравнению с ретроперитонеоскопическим, что связали с большей степенью хирургической агрессии и давлением свыше 12 мм рт. ст., использованным для ретропневмоперитонеума [Лобанов и др., 2024].

Полученные данные подчеркивают, что уровень уромодулина перед хирургическим вмешательством, несмотря на исходную функцию почек, может служить важным фактором риска. Это открывает новые перспективы для индивидуализации предоперационной подготовки и повышения безопасности пациентов, особенно среди тех, кто подвержен высокому риску. Снижение уромодулина ниже критического порога может служить индикатором необходимости раннего мониторинга функции почек и внедрения превентивных мер.

Цистатин С

Цистатин С – это негликозилированный белок с молекулярной массой 13,260 кДа, относящийся к семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ. Ингибиторная активность белка заключается в блокировании активности протеиназ и тем самым остановке деградации внеклеточного матрикса, что необходимо для регуляции нормальных физиологических процессов. Особенностью цистатина С являются постоянная скорость синтеза его всеми ядросодержащими клетками организма, беспрепятственная фильтрация в клубочках и полное выведение почками [Корабельников, Магомедалиев, 2023]. Скорость синтеза данного маркера практически не связана с полом, возрастом и весом пациента, его мышечной массой и не имеет выраженного суточного ритма. Скорость выведения цистатина С обусловлена состоянием почек и зависит от ренальных функций. Чем тяжелее ренальная патология, тем хуже цистатин С фильтруется в почках, что ведет к повышению его уровня в крови [Pan et al., 2022].

Таким образом, исследование уровня цистатина С может использоваться для точного определения уровня СКФ вне зависимости от пола, возраста и веса пациента. Некоторые авторы полагают, что цистатин С позволяет отслеживать быстрые изменения СКФ при развитии ОПП и выявлять важный преклинический период снижения ренальной функции до того момента, когда он сможет быть диагностирован с помощью только креатинина и дает более точное приближение к реальным значениям СКФ. Из этого следует, что цистатин С является ценным маркером для ранней диагностики ОПП. Референтные уровни цистатина С в сыворотке крови: для мужчин 0,50–0,96 мг/л, для женщин – 0,57–0,96 мг/л [Вельков, 2019].

В хирургической практике широко изучена роль цистатина С в кардиальной хирургии, в том числе в педиатрической практике. В проспективном обсервационном исследовании детей младше 1 года, нуждающихся в искусственном кровообращении во время кардиохирургических операций, уровень цистатина C измеряли исходно, а также через 12, 24, 48 и 72 часа после начала искусственного кровообращения. В зависимости от развившегося ОПП данные младенцы были разделены на две группы, при этом ОПП возникло у 41,9 % (18) из 43 младенцев, включенных в исследование. Уровень цистатина С составлял 0,97 ± 0,28 мг/л за период исследования и напрямую коррелировал с уровнем креатинина (R = 0,71, p < 0,0001). В группе детей с развившимся ОПП уровень цистатина С был выше, однако не демонстрировал статистической разницы в связи с большим размахом колебаний [Abadeer et al., 2023].

У взрослых при операциях на грудной аорте с умеренной гипотермической остановкой кровообращения измерения содержания [ТИМП-2]*[IGFBP7] в моче и цистатина С в крови проводились в периоперационном периоде, в исследование включен 101 пациент. Предоперационные концентрации цистатина C (p < 0,001) и сывороточного креатинина (p = 0,002), а также [TIMP-2]*[IGFBP7] через 4 часа после операции (p = 0,020) позволили прогнозировать послеоперационное ОПП. При этом прогностическая способность цистатина С превосходила сывороточный креатинин (p = 0,021) [Pilarczyk et al., 2022].

В другом исследовании, проведённом в Турции, ОПП диагностировано у 42,1 % больных после операций на сердце с применением искусственного кровообращения. Исследователи констатировали значительное увеличение послеоперационных уровней CysC у пациентов с ОПП во время наблюдения по сравнению с пациентами, у которых ОПП не развилось (р < 0,001), при этом другие биомаркеры показали меньшую диагностическую значимость [Saydam et al., 2018].

При вмешательствах на брюшной полости литературные данные о цистатине С ограничены. Так, при лапароскопической адреналэктомии цистатин С повышался совместно с креатинином и NGAL в моче в первый день, в течение месяца происходила нормализация показателей. Исследователи отметили преимущественное повышение маркера при заднем забрюшинном доступе, поэтому пациентам с высоким риском ОПП рекомендовали использование латерального трансперитонеального доступа [Kozłowski et al., 2019]. Другое исследование, проведенное у пациентов, перенесших плановую колэктомию, показало, что показатель диуреза в периоперационном периоде 0,2 мл/кг/ч не уступает стандартному целевому показателю 0,5 мл/кг/ч и приводит к значительной экономии жидкости при внутривенном введении. Данная безопасность была подтверждена уровнями липокалина, связанного с нейтрофильной желатиназой (р = 0,0011), сывороточного цистатина C (р < 0,0001), сывороточного креатинина (р = 0,0004) и СКФ (р = 0,0003) при их сравнении в обеих группах после операции [Puckett et al., 2017].

Следует отметить, что в 2023 году рабочей группой по прогнозированию течения хронической болезни почек на основе метаанализа, включавшего 27 503 140 человек из 114 глобальных когорт, наблюдавшихся с 1980 по 2021 гг., было отмечено, что определение СКФ на основании креатинина в сочетании с цистатином С помогало раньше выявлять неблагоприятными исходы для почек и сердечно-сосудистой системы [Writing Group, 2023].

Из этого можно сделать вывод, что Цистатин С зарекомендовал себя как перспективный биомаркер для прогнозирования риска (ОПП) как у детей, так и у взрослых. В проспективных исследованиях уровень цистатина С показал высокую корреляцию с уровнем креатинина и эффективно предсказывал развитие ОПП. Нельзя не отметить высокую значимость биомаркера для мониторинга функции почек после оперативных вмешательств.

Выводы

Анализ литературных источников позволяет резюмировать, что при хирургической патологии основным патофизиологическим механизмом ОПП является системная вазодилатация, сопровождающаяся системным воспалением. При развитии ОПП происходит интенсивный синтез NGAL в дистальном нефроне. Скорость выведения цистатина С зависит от функции почек: при более тяжелой ренальной патологии выведение цистатина С замедляется и повышается его уровень в крови. Уромодулин экспрессируется исключительно в почках и является одним из основных протеинов мочи здорового человека.

Анализируя данные, представленные в статье, следует резюмировать, что острая хирургическая патология часто осложняется развитием ОПП. Использование липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов, уромодулина и цистатина С у пациентов, которым угрожает развитие данного состояния, позволит диагностировать ОПП на ранних доклинических стадиях, в ряде случаев прогнозировать и профилактировать его развитие, что, несомненно, актуально в хирургической практике. Литературные данные о роли биомаркеров в развитии ОПП позволяют с уверенностью предсказать их большую диагностическую и прогностическую ценность при различной патологии, ведущей к почечному повреждению, однако в хирургической практике, особенно в разделе абдоминальной хирургии по различным нозологиям, научные данные часто недостаточны либо отсутствуют, что свидетельствует о необходимости проведения научных исследований в данном направлении, их результаты, несомненно найдут применение на практике.