Введение

Широкая распространённость и высокая смертность от ИБС в нашей стране и зарубежом нацеливают на поиск рациональных комбинаций лекарственных средств при лечении больных [Усачёва и др., 2021; Шарапова и др., 2022; Ralapanawa, Sivakanesan, 2021]. Комплексная фармакотерапия должна быть патогенетически обоснованной и обладать доказанной эффективностью [Ежов и др., 2023].

Согласно отечественным и зарубежным клиническим рекомендациям по лечению стабильной ИБС. снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) является основной стратегией комплексной фармакотерапии, нацеленной на улучшение прогноза [Ежов и др., 2023; Knuuti et al., 2020; Virani et al., 2023]. Лидирующим классом гиполипидемических средств по-прежнему считаются статины (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), несмотря на то, что монотерапия статинами без их сочетания с другими классами гиполипидемических средств не достигает требуемого уровня эффективности [Ежов и др., 2023; Knuuti et al., 2020; Ray et al., 2022; Masana et al., 2023; Virani et al., 2023].

Оценивают эффективность гиполипидемической терапии по уровню достижения целевых цифр ХС ЛПНП, который зависит от степени риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов с ИБС, которые относятся к категории очень высокого риска, согласно последним клиническим рекомендациям по лечению хронической ишемической болезни сердца (2020, 2023) и дислипидемий (2023), целевой уровень ХС ЛПНП составляет < 1,4 ммоль/л [Кухарчук и др., 2020; Ежов и др., 2023; Grundy et al., 2019; Knuuti et al., 2020; Mach et al., 2020; Virani et al., 2023]. Для этих целей рекомендовано использовать высокие дозы статинов – аторвастатин 80 мг или розувастатин 40 мг [Ежов и др., 2023; Visseren et al., 2021; Virani et al., 2023]. Однако применение высоких доз статинов в клинической практике ассоциируется с развитием ряда побочных эффектов, среди которых печёночный цитолитический синдром с повышением уровней трансаминаз в крови [Mach et al., 2018; Mizrahi et al., 2018], миопатия и рабдомиолиз [Mach et al., 2018; Newman, 2022]; когнитивные расстройства и периферическая нейропатия с увеличением частоты развития геморрагического инсульта [Mach et al., 2018]; могут развиваться нарушения репродуктивной функции у мужчин и женщин – снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции и сперматогенеза, метроррагия [Rejraji et al., 2014; Sokalska et al., 2014]. Имеются литературные данные об ухудшении углеводного обмена и прогрессировании сахарного диабета при длительном приёме статинов [Mach et al., 2018; Newman, 2022], а также об увеличении частоты возникновения злокачественных новообразований при существенном снижении уровня холестерина при длительном применении статинов [Renman et al., 2017].

Ввиду ухудшения переносимости статинов с повышением их дозировки до максимальной и в связи с недостижением низких целевых значений ХС ЛПНП путём монотерапии ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, рекомендовано комбинированное назначение гиполипидемических средств с разным механизмом действия. В качестве второго гиполипидемического средства предлагается использовать селективный ингибитор абсорбции холестерина и некоторых растительных стеринов в кишечнике – эзетимиб, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (PCSK9) – алирокумаб, эволокумаб или малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (миРНК) к матричной РНК PCSK9 – инклисиран [Ежов и др., 2023; Knuuti et al., 2020; Abdul-Rahman et al., 2022; Ray et al., 2022; Masana et al., 2023; Virani et al., 2023].  Такая комбинированная гиполипидемическая терапия приводит к повышению эффективности лечения, но не безопасности (количество побочных эффектов возрастает). Таким образом, остаётся ниша для дальнейших исследований возможных рациональных комбинаций лекарственных средств, способных улучшить профиль эффективности и безопасности гиполипидемической фармакотерапии.

Мы предположили, что комбинация статина с антиоксидантом может способствовать повышению эффективности и безопасности гиполипидемической терапии ввиду наличия плейотропного гиполипидемического свойства у некоторых антиоксидантов, описанного в официальных инструкциях по их медицинскому применению. Известно, что активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является одним из ведущих патогенетических механизмов развития атеросклероза. В этой связи было бы логичным предположить потенциальную пользу от применения лекарственного препарата, подавляющего ПОЛ, в комплексном лечении пациентов с ИБС, что было показано в ряде небольших клинических исследований [Hadzi-Petrushev et al., 2018; Romaschenko et al., 2020]. По нашему мнению, антиоксиданты следует использовать строго индивидуально для получения эффективности, а отсутствие учёта индивидуальных особенностей пациентов в крупномасштабных исследованиях объясняет отсутствие популяционного эффекта данной группы препаратов на прогноз [Romaschenko et al., 2022]. Поскольку в показаниях к назначению некоторых препаратов антиоксидантного ряда значится «ИБС», мы сочли возможным с этической точки зрения изучить возможный плейотропный гиполипидемический эффект у этилметилгидроксипиридина малата (ЭМГПМ) в комбинации со статином.  

Целью настоящего исследования явилось определение характера влияния комбинации аторвастатина и этилметилгидроксипиридина малата на липидный профиль пациентов с ишемической болезнью сердца.

Материал и методы. Нами было проведено пилотное открытое рандомизированное сравнительное исследование 60 пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения I–III функционального класса (ФК). Диагноз устанавливали на основании комплекса данных исследований согласно Клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Стабильная ишемическая болезнь сердца» 2020 года [Барбараш и др., 2020].

Критериями включения в исследование явились:

– наличие стабильной стенокардии напряжения I–III ФК;

– допустимо наличие сопутствующей патологии – первичной артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности I–IIА стадии, I–III ФК, нарушений ритма сердца, сахарного диабета II типа;

– наличие добровольного согласия пациента на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования явились:

– отсутствие стабильной стенокардии напряжения I–III ФК;

– острый коронарный синдром;

– наличие острого воспалительного процесса любой локализации;

– острая сердечная недостаточность;

– хроническая сердечная недостаточность IIБ – III стадии, IV ФК;

– отсутствие согласия пациента на участие в исследовании.

Пациенты были разделены на две равнозначные группы путём рандомизации – по 30 человек в каждой группе:

I группа – пациенты, получавшие базисную терапию стабильной стенокардии: антитромбоцитарные препараты (только аспирин в дозе 75 мг/сут), гиполипидемические средства (аторвастатин в дозе 20 мг/сут), бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и нитраты.

II группа – пациенты, получавшие на фоне базисной терапии дополнительно этилметилгидроксипиридина малат в дозе 100 мг 3 раза в сутки в таблетках под язык на протяжении 10–14 дней стационарного лечения и 46–50 дней амбулаторно. Базисная терапия в данной группе наблюдения изменялась на амбулаторном этапе – снижалась дозировка аторвастатина в ½ до 10мг/сут (в стационаре эти пациенты получали аторвастатин в дозе 20 мг/сут).

Наша позиция применения умеренно интенсивной терапии статином обусловлена, во-первых, умеренно повышенным исходным уровнем холестерина ЛПНП у наших пациентов (в среднем 3,34 ± 0,12 ммоль/л), что является приемлемым согласно последним международным и отечественным клиническим рекомендациям по лечению пациентов с ишемической болезнью сердца (хронической коронарной болезнью) (2020, 2023) [Барбараш и др., 2020; Virani et al., 2023], и, во-вторых, нашим предположением о возможном положительном влиянии добавления антиоксиданта на липидный профиль, что может потенциально уменьшить потребность в основном гиполипидемическом препарате. Более того, обнаруженные в многонациональных рандомизированных исследованиях данные о меньшей прогностической значимости уровня холестерина ЛПНП в сравнении с показателями воспаления (С-реактивный белок в крови) в развитии кардиоваскулярных осложнений [Ridker et al., 2023] подтверждает идею о необходимости умеренного снижения уровня холестерина ЛПНП и открывает перспективы включения в программу лечения дополнительно к статинам лекарственных препаратов с противовоспалительной активностью.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести течения основной патологии и медикаментозной терапии. Продолжительность наблюдения за больными составила до 60 дней (стационарный плюс амбулаторный период наблюдения) с оценкой состояния больных в исходном состоянии (при поступлении в стационар), при выписке из стационара и по окончании амбулаторного этапа наблюдения.

Клиническое исследование проведено в соответствии со стандартами GCP, было одобрено локальным этическим комитетом Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа (Протокол № 3 от 24.03.2018).

Для определения гиполипидемического эффекта фармакотерапии в группах наблюдения всем пациентам выполняли биохимический анализ крови с определением липидного профиля (ХС общий, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, коэффициент атерогенности) в динамике лечения. Исследование липидного профиля проводили энзиматическим колориметрическим методом на автоматизированном биохимическом анализаторе Cobas 8000 производства компании «Roche Diagnostics Rus» (Швейцария) на базе централизованной клинико-диагностической лаборатории Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.

Проводили обработку полученных данных методом вариационной статистики. Рассчитывали среднее арифметическое значение, стандартное (среднеквадратическое) отклонение и ошибку среднего. Различия между двумя зависимыми группами наблюдений (до и после лечения) по количественному признаку, имеющему распределение близкое к нормальному, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых выборок. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05. При проведении расчетов использовали программу Microsoft Excel 2016.

Результаты и их обсуждение

Проводили сравнительный анализ данных липидограммы на этапах наблюдения в группах. При этом были выделены две подгруппы лиц – с исходной гиперхолестеринемией (при исходном уровне общего холестерина в крови более 5,0 ммоль/л) и исходно нормальным уровнем общего холестерина в крови (до 5,0 ммоль/л включительно). Полученные данные представлены в таблицах 1, 2 и на рисунках 1, 2.

Таблица 1

Table 1

Гиполипидемический эффект в группах сравнения.
Пациенты с исходно нормальным уровнем холестерина в сыворотке крови

Hypolipidemic effect in comparison groups.
Patients with initially normal serum cholesterol levels

Окончание табл. 1

Примечание. ! – p < 0,05 достоверность различий при сравнении между показателями исходного состояния и после стационарного лечения внутри группы; ХС общ. – холестерин общий в крови; ТГ – триглицериды; ХС-ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС-ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности, ЭМГПМ – этилметилгидроксипиридина малат.

Таблица 2

Table 2

Гиполипидемический эффект в группах сравнения.
Пациенты с исходной гиперхолестеринемией

Hypolipidemic effect in comparison groups.
Patients with baseline hypercholesterolemia

Примечание. * – p < 0,05; ** – p < 0,01 при сравнении между показателями исходного состояния и после амбулаторного лечения внутри группы; ! – p < 0,05; !! – p < 0,01 при сравнении между показателями исходного состояния и после стационарного лечения внутри группы; ; ХС общ. – холестерин общий в крови; ТГ – триглицериды; ХС-ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС-ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности, ЭМГПМ – этилметилгидроксипиридина малат.

У пациентов с исходной гиперхолестеринемией показатели липидного обмена нормализовались достоверно к концу стационарного этапа наблюдения только во второй группе, в то время как в первой они изменялись недостоверно. Так, в группе больных, получавших дополнительно к 20 мг/сут аторвастатина этилметилгидроксипиридина малат, к концу стационарного этапа наблюдения уровень холестерина в крови снижался на 25 % (p < 0,01), уровень липопротеидов низкой плотности уменьшался на 40 % (p < 0,05), а коэффициент атерогенности уменьшался на 26 % (p > 0,05). У пациентов, не получавших этилметилгидроксипиридина малат, к концу стационарного периода лечения уровень общего холестерина уменьшался на 30 % (p > 0,05), уровень холестерина липопротеидов низкой плотности уменьшался на 40 % (p > 0,05), а коэффициент атерогенности уменьшался на 42 % (p > 0,05).

Рис. 1. Относительное изменение показателей липидного профиля у пациентов I группы в динамике лечения при исходной гиперхолестеринемии

Fig. 1. Relative change in lipid profile parameters in patients of the 1st group in the dynamics of treatment with initial hypercholesterolemia

Примечание. * – p < 0,05; ** – p < 0,01 при сравнении между показателями исходного состояния и после амбулаторного лечения внутри группы; ! – p < 0,05; !! – p < 0,01 при сравнении между показателями исходного состояния и после стационарного лечения внутри группы.

Рис. 2. Относительное изменение показателей липидного профиля у пациентов II группы в динамике лечения при исходной гиперхолестеринемии

Fig. 2. Relative change in lipid profile parameters in patients of the 2nd group in the dynamics of treatment with initial hypercholesterolemia

Примечание. * – p < 0,05; ** – p < 0,01 при сравнении между показателями исходного состояния и после амбулаторного лечения внутри группы; ! – p < 0,05; !! – p < 0,01 при сравнении между показателями исходного состояния и после стационарного лечения внутри группы; ЭМГПМ – этилметилгидроксипиридина малат.

Примечательно, что к концу амбулаторного этапа лечения в первой группе пациентов наблюдалось ослабление эффективности гиполипидемической терапии, несмотря на продолжение приёма больными 20 мг/сут аторвастатина, как наглядно продемонстрировано на рисунке 1. В то же время у пациентов, принимавших этилметилгидроксипиридина малат, несмотря на снижение дозировки аторвастатина до 10 мг/сут, наблюдалось стойкое достоверное прогрессивное уменьшение показателей атерогенности крови: уровень общего холестерина уменьшился на 34 % от исходного уровня (p < 0,01), уровень холестерина липопротеидов низкой плотности снизился на 47 % (p < 0,01) и коэффициент атерогенности уменьшился на 47 % (p < 0,01).

Таким образом, комбинация аторвастатина с этилметилгидроксипиридина малатом в группе с исходной гиперхолестеринемией приводила к достоверному снижению уровня холестерина с более высоких цифр до более низких, в более короткие сроки (уже к концу стационарного этапа лечения) и лучшему «удержанию» холестеринового профиля на более низком уровне атерогенности, несмотря на снижение дозы аторвастатина с 20 мг/сут до 10 мг/сут.

При исходно нормальном уровне общего холестерина в крови только в группе пациентов с комбинированной фармакотерапией (аторвастатин с этилметилгидроксипиридина малатом) к концу стационарного этапа лечения отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности до средних значений показателей с отсутствием дальнейшего снижения на амбулаторном этапе наблюдения.

Низкие дозы аторвастатина (10–20 мг/сут) и достаточно короткий период наблюдения (60 дней) в нашем исследовании не позволили достичь целевых значений ХС ЛПНП (менее 1,4 ммоль/л) ни в одной из групп, однако можно предположить, что в случае увеличения дозы статина и/или продления периода наблюдения целевые цифры ХС ЛПНП были бы достигнуты. Учитывая требование клинических рекомендаций к умеренноинтенсивной терапии статином достигать снижения уровня ХС ЛПНП на 30–50 %, эта цель была достигнута в обеих группах наблюдения.

Обнаруженный синергизм аторвастатина и этилметилгидроксипиридина малата в отношении гиполипидемического эффекта имеет своё теоретическое обоснование и может быть пояснён следующим положением.

Так, основной причиной ишемии миокарда является атеросклероз коронарных сосудов [Boudoulas et al., 2016; Gasparovic et al., 2023]. На начальных этапах атеросклероза наблюдается атерогенная гиперлипопротеинемия [Ference et al., 2018]. При наличии дисфункции эндотелия сосудов (повышения проницаемости эндотелия вследствие активации перекисного окисления липидов) атерогенные ЛПНП поступают внутрь сосудистой стенки. Избыток липидов в клетке способствует дальнейшей активации перекисного окисления липидов, вследствие чего холестерин становится чужеродным для клетки и запускаются иммунные механизмы прогрессирования атеросклероза [Wu et al., 2017; Ridker et al., 2023]. Кроме того, перекисному окислению подвергаются липиды мембран клеток и митохондрий, что приводит к нарушению клеточного гомеостаза: снижению синтеза АТФ, ДНК, РНК, активации протеолитических ферментов, ферроптозу, цитолизу и в конечном итоге – к гибели клетки [Gaschler et al., 2017; Fang et al., 2024; Xu et al., 2024].

Статины подавляют синтез ХС ЛПНП, в результате чего снижается количество ХС в крови [Кухарчук и др., 2020; Ежов и др., 2023; Grundy et al., 2019; Mach et al., 2020; Ray et al., 2022; Masana et al., 2023], а антиоксидант, благодаря присутствию в своей молекуле неспаренных электронов, способен улавливать электроны реактивных форм кислорода и нейтрализовать их, предупреждая таким образом повреждение мембран клеток и других структур – митохондрий, молекул ДНК, РНК, сохраняя нормальную выработку АТФ и жизнеспособность клеток [Shivakumar et al., 2018; Punetha et al., 2023]. В результате оба препарата – статин и антиоксидант – совместными усилиями с разных точек приложения подавляют процесс атерогенеза. Кроме того, изученный нами препарат этилметилгидроксипиридина малат стимулирует образование метаболитов холестерина посредством индукции изофермента цитохрома CYP3A4, и таким образом регулирует синтез холестерина и способствует его снижению [Кукес, Горошко, 2014]. Здесь заложена схожесть механизма действия и синергичность этилметилгидроксипиридина малата со статинами, которые метаболизируются цитохромами Р-450, в том числе CYP3A4, с образованием активных метаболитов, способствующих снижению уровня холестерина.

Для того, чтобы удостовериться в наличии либо отсутствии собственного гиполипидемического свойства у этилметилгидроксипиридина малата, следовало бы провести экспериментальное исследование на животных с моделированным атеросклерозом сосудов с соответствующим дизайном. В клинических условиях по этическим соображениям выполнение такого исследования невозможно, поскольку все больные с документированной ИБС обязаны получать статины [Барбараш и др., 2020; Knuuti et al., 2020; Virani et al., 2023]. По результатам проведенного пилотного исследования мы можем лишь сказать о том, что применение препарата антиоксидантного ряда этилметилгидроксипиридина малата совместно со статином (аторвастатином в низких дозировках 10–20 мг/сут) оказывает положительное влияние на липидный профиль пациентов с ИБС, демонстрируя потенцирование гиполипидемического свойства ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, и это может быть расценено как плейотропный эффект антиоксиданта.

Согласно официальной инструкции по медицинскому применению и литературным данным, этилметилгидроксипиридина малат обладает целым рядом плейотропных эффектов, таких как гиполипидемический, интиишемический, антиагрегантный, мембраностабилизирующий, эндотелиопротективный и др.. Очевидно, все эти плейотропные эффекты происходят от непосредственно антиоксидантного действия препарата.

Таким образом, патогенетически обоснованным является фармакологическая стратегия, нацеленная на комбинирование гиполипидемического препарата из группы статинов и антиоксиданта.

Выводы

1. Комбинация аторвастатина с антиоксидантным препаратом этилметилгидроксипиридина малатом в группе с исходной гиперхолестеринемией достоверно снижает уровень холестерина с более высоких цифр до более низких, в более короткие сроки (уже к концу стационарного этапа лечения) и лучше удерживает холестериновый профиль на более низком уровне атерогенности, несмотря на снижение дозы аторвастатина с 20 мг/сут до 10 мг/сут.

2. При исходно нормальном уровне холестерина в крови только в группе пациентов с комбинированной фармакотерапией (аторвастатин с этилметилгидроксипиридина малатом) к концу стационарного этапа лечения отмечается достоверное снижение уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности до средних значений показателей, с отсутствием дальнейшего снижения на амбулаторном этапе наблюдения.