Введение

Количество больных с сахарным диабетом (СД) в мире за последние 20 лет увеличилось в 3 раза, ситуацию с диабетом отечественные и международные эксперты обозначают как «неинфекционную пандемию» [Дедов и др., 2019; Игнатенко и др., 2022; Sun et al., 2022]. По данным Международной Федерации Диабета [Sun et al., 2022], распространенность СД в мире составляет около 9,3 %, еще около 7,5 % населения имеют так называемые «дисгликемии» (куда входят нарушенная толерантность к глюкозе, метаболический синдром, а также умеренное повышение гликемии натощак, не достигающее критериев диагностики СД – в последнее время для обозначения этих состояний также используется понятие «предиабет») [Дедов и др., 2023]. Для СД характерным является развитие различных микро- и макрососудистых осложнений (включая ретинопатию, нефропатию, нейропатию, ишемическую болезнь сердца, сосудисто-мозговые и периферические сосудистые нарушения), в числе коморбидных состояний часто представлены неалкогольная жировая болезнь печени и гипотиреоз [Saini et al., 2021]. На лечение больных с СД и его осложнениями в мире ежегодно затрачивается около 10 % бюджета систем здравоохранения, что может составлять до 760 млрд долларов США [Sun et al., 2022]. Среди микрососудистых осложнений СД наиболее распространенной и одной из наиболее весомых по затратам на лечение многие авторы признают диабетическую периферическую нейропатию (ДПН), развитие которой констатируется примерно у 30–50 % больных с диабетом обоих типов; этот процент отчетливо зависит от продолжительности диабета [Антонова, Танашян, 2022; Carmichael et al., 2021]. Среди проблем, ассоциированных с ДПН, особенно значимыми признаются сложности ее диагностики и необходимость мультидисциплинарного подхода для достижения приемлемых результатов лечения [Ахмеджанова и др., 2022].

Несмотря на длительное изучение, подходы к диагностике ДПН остаются предметом обсуждения, предлагаются различные методы, валидность которых дискутируется [Котов и др., 2017]. Среди скрининговых подходов наиболее распространены различные анкеты, опросники и шкалы (NSS, DNS, NPQ, NIS-LL, MNDS, LANSS, DN4 и др.), исследования болевой, тактильной и температурной чувствительности [Храмилин и др., 2020; Ахмеджанова и др., 2022]. Требующими специализированного оборудования, а поэтому более дорогими и менее доступными экспресс-методами, используемыми для выявления ДПН преимущественно в западных клиниках, являются автоматизированные системы Neuropad и Sudoscan (с оценкой судомоторной функции), а также системы качественной и количественной оценки порога болевой и температурной чувствительности [Selvarajah et al., 2019]. Значительный объем информации в отношении особенностей ДПН может быть получен при использовании электронейромиографии, конфокальной микроскопии роговицы и кожно-пункционной биопсии (Dermo Punch), использование которых в широкой практике также довольно ограничено [Boulton et al., 2018; Saini, 2021].

В течение последних лет в качестве весьма информативного и относительно доступного инструментального метода диагностики ДПН завоевывает признание ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических нервов [Attah et al., 2019]. В ряде сообщений показано, что данные УЗИ малоберцового нерва позволяют выявлять ранние доклинические этапы становления ДПН, что обеспечивает возможность своевременно корректировать терапевтическую тактику и повышать эффективность лечения ДПН [Данилова и др., 2020]. В широкой отечественной клинической практике этот метод оценки больных с СД 2 типа пока распространения не получил. Существует целый ряд нерешенных аспектов проблемы УЗИ периферических нервов у обсуждаемой категории больных. Так, недостаточно данных о взаимосвязи ультразвуковых особенностей нервов с отдельными клиническими проявлениями ДПН: одни исследователи сообщают о преимущественной ассоциации нейропатической боли с гипоэхогенностью нервных стволов, другие указывают на ее связь с увеличением площади поперечного сечения (ППС) нерва и обеднением его фасцикуляции [Шуст и др., 2016; Carroll, Simon, 2020]. Нет единства во взглядах на зависимость ультразвуковых изменений нервов от клинико-лабораторных характеристик СД 2 типа [Senarai et al., 2022].

Целью настоящей работы явилось изучение ультразвуковых особенностей малоберцовых нервов у лиц с продолжительным течением СД 2 типа и сопоставление их с симптоматикой ДПН и характеристиками диабета.

Объекты и методы исследования

Под проспективным наблюдением находились 67 больных (36 мужчин и 31 женщина, средний возраст 59,4 ± 9,7 года) с СД 2 типа при его продолжительности от момента выявления не менее 7 лет. Диагноз диабета, а также наличие его микро- и макрососудистых осложнений и коморбидных состояний устанавливали на основании рекомендаций Российской Ассоциации Эндокринологов и рекомендаций иных соответствующих отечественных Ассоциаций [Дедов, Шестакова, 2017; Дедов и др., 2023]. У всех больных выполняли сбор жалоб, оценку анамнеза и полноценное объективное обследование, всем проводили стандартные общеклинические и биохимические исследования (анализатор АБхФк – 02 – «НПП-ТМ» (Би Ан), наборы производства Россия и Молдова). Содержание инсулина, высокочувствительного С-реактивного белка, (вч-СРБ), интерлейкина-6 (Il-6) фактора некроза опухоли – альфа (TNF-) и цистатина С в крови оценивали с помощью иммуноферментного анализа (наборы ИФА-Вектор-БЕСТ, Новосибирск, Россия). Особое внимание уделяли выявлению симптоматики ДПН, для чего у всех больных оценивали неврологический статус и определяли по общепринятым методикам состояние болевой, тактильной (10G Diabetic Monofilament Tester, Wenzhou Caretek Medical Device Co., Ltd., Китай) и вибрационной (камертон по Ридель-Сейферу, частота 64-128 Гц, KaWe, Германия) чувствительности [American Diabetes Association Professional Practice Committee, 2022]. Наличие нейропатической боли устанавливали на основании опросника DN4, выраженность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале [Ахмеджанова и др., 2022; Лунева и др., 2022].

Ультразвуковое исследование малоберцового нерва выполняли на аппаратах SonoScape S30 и GE Healthcare LOGIC V2 с использованием линейных датчиков 10–12 мГц, с поддержанием на стабильных значениях глубины локации, ее фокуса и усиления (gain), при акустической мощности 100 %. Площадь поперечного сечения (ППС) нерва измеряли в стороне от участков, потенциально затрудняющих локацию, путем троекратного трассирования его внутреннего края по гиперэхогенному ободку в трех точках (в проекции бифуркации – на выходе из седалищного нерва, в малоберцовом канале и перед разделением на глубокую и поверхностную ветви), полученные три значения усредняли [Малецкий и др., 2015; Bedewi et al., 2018]. Датчик располагали перпендикулярно поверхности, поиск нерва производился в движении. Нормальными значениями ППС малоберцового нерва считали уровни ≤ 11 мм², при величинах от 12 до 15 мм² констатировали незначительное увеличение этого показателя, при уровнях 15–20 мм² его считали умеренным, при > 20 мм² – выраженным [Narayan et al., 2021; Senarai et al., 2022]. При анализе структуры нерва особое внимание обращали на выявление таких особенностей, как гипоэхогенность, гипоэхогенный ободок и обеднение фасцикуляции нерва, опираясь для установления этих характеристик на рекомендации [Малецкий и др., 2015]. Оценивали одно- и двусторонний характер вовлечения малоберцового нерва. Дополнительно также определяли ультразвуковую структуру большеберцового нерва, принимая во внимание мнение [Senarai, 2022] об определенной ее значимости в установлении наличия ДПН, при этом нерв лоцировали в месте, отстоящем примерно на 5 см проксимальнее медиального мыщелка [Малецкий и др., 2015; Möller et al., 2018]. Статистическую обработку данных выполняли в программе Microsoft Excel 2007. Для установления связей между особенностями клинической картины ДПН, а также клинико-лабораторных особенностей СД 2 типа с ультразвуковыми характеристиками малоберцового нерва использовали критерий χ² (хи-квадрат Пирсона). Различия считали статистически достоверными при значениях р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Характеристика наблюдавшихся больных представлена в таблице 1. Больные характеризовались наличием развернутой картины СД 2 типа и его осложнений, что типично для имевшихся у них значительной продолжительности диабета и частого неудовлетворительного контроля уровней гликемии.

Таблица 1
Table 1

Характеристика 67 лиц с СД 2 типа, абсолютное количество больных (%)
Characteristics of 67 persons with type 2 diabetes, the absolute number of patients (%)

Примечание: 1 – по данным о наблюдении у нарколога/психиатра, опроса родственников и информации от самого больного; 2 – холестерин липопротеидов низкой плотности; 3 – инфаркт миокарда; 4 – хроническая сердечная недостаточность; 5 – функциональный класс; 6 – по данным ультразвукового исследования; ↓ – снижение.

У 1/3 из них был значительный стаж курения, примерно 1/4 злоупотребляла алкоголем. Часто были представлены гиперлипидемия, гиперурикемия и повышение уровней провоспалительных биомаркеров. Во многих случаях отмечалось наличие широкого спектра ассоциированных с СД 2 типа макро- и микрососудистых осложнений и коморбидных состояний. Клинические проявления ДПН имелись в 49,3 % наблюдений, при этом нейропатическая боль была представлена в 28,4 % случаев, аллодиния – в 9,0 %, парестезии и онемение – в 22,4 %, снижение вибрационной чувствительности – в 40,3 %, тактильной чувствительности – в 31,3 %, болевой чувствительности – в 26,9 %, синдром «беспокойных ног» – в 26,9 %, снижение ахилловых рефлексов отмечалось в 38,8 % случаев. Как и ожидалось, клинические проявления ДПН имели место у всех больных с синдромом диабетической стопы.

Результаты выполнения УЗИ малоберцового нерва у обследованных лиц показаны в таблице 2.

Таблица 2
Table 2

Результаты УЗИ малоберцового нерва у 67 больных с СД 2 типа, абсолютное количество больных (%)
The Results of Ultrasound of the Peroneal Nerve in 67 Patients with Type 2 Diabetes, the Absolute Number of patients (%)

Изменения ультразвуковых характеристик малоберцового нерва имели место у подавляющего большинства больных с СД 2 типа (92,5 %), лишь в 5 из 67 случаев ППС нерва и его ультразвуковая архитектоника не отличались от нормы. Изменения малоберцового нерва были представлены увеличением его ППС различной степени выраженности в 85,1 % наблюдений, а также изменениями структуры (гипоэхогенность, гипоэхогенный ободок, обеднение фасцикуляции) в 45,1 % случаев. Ультразвуковые изменения малоберцового нерва чаще носили двусторонний характер, у 1/4 больных они сочетались с ультразвуковыми изменениями большеберцового нерва.

Выполнен анализ связи между наличием клинических проявлений ДПН (которые были представлены у 33 из 67 больных) и особенностями, выявленными при УЗИ малоберцового нерва (рис. 1).

Как видно из рисунка, среди лиц с клиническими проявлениями ДПН в сравнении с теми, у кого эти проявления отсутствовали, отчетливо более высокими оказались доли тех, у кого имелись умеренное увеличение ППС (63,6 против 26,4 %), выраженное ее увеличение (36,4 против 0 %), гипоэхогенный ободок нерва (72,7 против 11,8 %), снижение эхогенности нерва (33,3 против 17,6 %), обеднение фасцикуляции (66,6 против 17,6 %), двусторонний характер поражения нерва (87,9 против 58,8 %), все р < 0,05. Обращает на себя внимание наличие увеличения ППС умеренной или выраженной степени у всех больных с клиническими проявлениями ДПН. При анализе с использованием критерия χ² Пирсона был выявлен ряд статистически значимых связей между отдельными клиническими проявлениями ДПН, с одной стороны, и ультразвуковыми характеристиками малоберцового нерва, с другой стороны. Так, были установлены связи нейропатической боли с умеренным/выраженным увеличением ППС нерва (χ² = 6,23, р < 0,05) и наличием у него гипоэхогенного ободка (χ² = 5,74, р < 0,05); снижения вибрационной чувствительности – с наличием гипоэхогенного ободка (χ² = 7,42, р < 0,01) и обеднением фасцикуляции нерва (χ² = 5,83, р < 0,05); снижения тактильной и/или болевой чувствительности – с ППС нерва (χ² = 7,50, р < 0,01) и обеднением его фасцикуляции (χ² = 5,62, р < 0,05); синдрома «беспокойных ног» – с умеренным / выраженным увеличением ППС (χ² = 6,91, р < 0,05) и наличием гипоэхогенного ободка нерва (χ² = 6,35, р < 0,05).

Рис. 1. Доли лиц с различными особенностями, выявляемыми при УЗИ малоберцового нерва, среди лиц с наличием и отсутствием клинических проявлений ДПН, абсолютное количество больных (%): 1 – умеренное увеличение ППС; 2 – выраженное увеличение ППС; 3 – гипоэхогенный ободок; 4 – снижение эхогенности нерва; 5 – обеднение фасцикуляции; 6 – 2-стороннее вовлечение нерва

Fig. 1. The proportion of persons with various features detected by peroneal nerve ultrasound, among persons with the presence and absence of clinical manifestations of DPN, the absolute number of patients (%): 1 – moderate increase in AHD; 2 – pronounced increase in AHD; 3 – hypoechoic rim; 4 – decrease in nerve echogenicity; 5 – impoverishment of fasciculation; 6 – 2-sided involvement of the nerve

Представилось также важным оценить связь между ультразвуковыми особенностями малоберцового нерва и клинико-лабораторными характеристиками больных с СД 2 типа (табл. 3).

Таблица 3
Table 3

Значения критерия χ² и величины р для анализа связи между наличием отчетливых изменений ультразвуковой структуры малоберцового нерва и клинико-лабораторными особенностями больных с СД 2 типа
The values of the criterion χ2 and the value of p for analyzing the relationship between the presence of distinct changes in the ultrasound structure of the peroneal nerve and the clinical and laboratory characteristics of patients with type 2 diabetes

Для этого среди 67 больных были отобраны лица, имевшие более значительные по выраженности ультразвуковые изменения структуры малоберцового нерва, а именно – сочетание (1) увеличения его ППС умеренной или выраженной степени, (2) снижения его эхогенности и (3) обеднения фасцикуляции нерва. Лиц, имевших все эти характеристики, оказалось 28 (41,8 %). Установлено наличие целого ряда статистически значимых связей между присутствием этих отчетливых изменений ультразвуковой структуры малоберцового нерва и клинико-лабораторными особенностями больных, значения критерия χ² и величины р представлены в таблице 3.

Несмотря на длительное изучение, ДПН остается одной из сложных мультидисциплинарных проблем, охватывающей различные области медицины. Термином ДПН принято обозначать нейродегенеративное заболевание нервной системы с преимущественным вовлечением сенсорных нервных волокон (а также вегетативных и, в меньшей степени, моторных нервных волокон) [Котов и др., 2017]. ДПН рассматривается как наиболее частое осложнение обоих типов СД, она существенно влияет на качество жизни больных и отдаленный прогноз [Комилов и др., 2023]. В зависимости от используемых методов диагностики распространенность ДПН среди лиц с СД 2 типа составляет 22–50 % [Антонова, Танашян, 2022]. Обращает на себя внимание также высокая частота выявления ДПН в популяции лиц с предиабетом – от 2 до 77 % случаев (последняя цифра – при применении таких высокочувствительных диагностических методов, как количественное сенсорное тестирование и подошвенная термометрия) [Nellaiappan et al., 2022]. Доля лиц с отчетливыми клиническими проявлениями ДПН среди лиц с СД 2 типа может составлять, по данным различных авторов, от 20 до 40 % [Ziegler et al., 2022]. В настоящем исследовании симптоматика ДПН имела место у 49,3 % больных, что в целом соответствует приведенным выше литературным данным. Отметим, что она даже несколько выше тех величин, которые приводятся в клинических исследованиях; возможно, это обусловлено особенностями наблюдавшейся группы больных, все они имели продолжительность диабета ≥ ≥  7 лет, у многих был неудовлетворительный контроль гликемии, часто присутствовали различные варианты диабетической коморбидности. Частота обнаружения изменений при УЗИ малоберцового нерва в данной работе оказалась очень значительной, те или иные изменения были отмечены в 92,5 % наблюдений, лишь у 5 из 67 больных нарушений структуры нерва отмечено не было. Столь высокая доля лиц с такого рода нарушениями подтверждает позицию ДПН как наиболее частого варианта осложнений диабета и подчеркивает универсальный характер воздействия неблагоприятного диабетического микроокружения на нервные волокна. С учетом того, что у обследованных в работе лиц без клинической картины ДПН ультразвуковые изменения малоберцового нерва оказались отчетливо менее выраженными, можно предположить, что выявление их на субклиническом этапе развития ДПН может быть использовано для ранней ее диагностики и своевременной коррекции лечебной тактики.

Считается, что мишенью диабета является все нервное волокно, от нейрона спинномозгового ганглия до периферических рецепторов [Gylfadottir et al., 2023]. Развитие при СД дегенерации и демиелинизации нервных волокон связывают с целым рядом ассоциированных с диабетом факторов, включая метаболические нарушения (гипергликемия, инсулинорезистентность, накопление конечных продуктов гликирования, активация полиолового пути обмена глюкозы, дефицит миоинозитола, дислипидемия), окислительный стресс и провоспалительные механизмы, нарушение образования фактора роста нерва, снижение образования оксида азота и уменьшение вазодилатации, эндоневральную гипоксию [Ye et al., 2022; Galiero et al., 2023]. Ключевым фактором возникновения и прогрессирования ДПН признается гипергликемия – полагают, что именно от нее зависит степень выраженности перечисленных выше патофизиологических процессов, определяющих повреждение нервных волокон при диабете [Nathan et al., 2022]. Полученные в настоящей работе данные о связи выраженных ультразвуковых особенностей малоберцового нерва с такими факторами, как HbA1C, инсулинорезистентность, возраст, индекс массы тела, давность диабета, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, азотемия и повышение уровней провоспалительных биомаркеров демонстрируют определяющую роль целого комплекса метаболических и ассоциированных с ними факторов в формировании ДПН у лиц с СД 2 типа [Nathan et al., 2022; Ma et al., 2021]. Заслуживает определенного внимания установленная зависимость ультразвуковой структуры нерва от курения и гиперурикемии, о чем свидетельств в литературных источниках нами не было найдено (однако объяснить эту связь можно известными мощными и практически повсеместными негативными воздействиями этих факторов на различные органы и системы организма). О связях ДПН с артериальной гипертонией и диабетической ретинопатией также сообщают и другие исследователи [Kim et al., 2023].

Спектр отмеченных в настоящем исследовании проявлений ДПН соответствует литературным источникам. Эта симптоматика отражает наличие у обследованных лиц дистальной симметричной полинейропатии, составляющей до 75 % случаев диабетических нейропатий [American Diabetes Association Professional Practice Committee, 2022]. ДПН (с нарушением болевой и тактильной чувствительности, а также вегетативными нарушениями) признается важнейшим патофизиологическим фактором развития синдрома диабетической стопы; значимая связь между этими состояниями отмечена и в данной работе [Pieruzzi, 2020; Saraiva et al., 2023].

Вопросы диагностики являются одними из наиболее сложных при обсуждении проблемы ДПН. Стандартные достаточно дешевые и доступные скрининговые методы ее выявления (опросники, анкеты, исследования болевой, тактильной и вибрационной чувствительности) характеризуются относительно невысокой чувствительностью, ввиду чего были предложены и внедрены разнообразные высокотехнологичные диагностические подходы, которые требуют использования достаточно серьезного и дорогого оборудования, что снижает их доступность. В качестве приемлемой альтернативы обсуждаются возможности ультразвуковой визуализации периферических нервов (в особенности малоберцового) для диагностики ДПН [Yavuz et al., 2023]. Ряд исследователей представляют информацию об удовлетворительной информативности этого метода исследования, пригодности его для скринингового исследования и для ранней диагностики ДПН [Bedewi et al., 2018; Attah et al., 2019]. В литературных источниках пока нет единой точки зрения на связь ультразвуковых особенностей периферических нервов с отдельными клиническими характеристиками ДПН, данные на этот счет неоднозначны [Ma et al., 2021; Toth et al., 2023]. Полученные в настоящей работе данные о наличии отчетливых связей между данными, полученными при стандартизированной УЗИ малоберцового нерва, с одной стороны, и симптоматикой ДПН, а также клинико-лабораторными особенностями диабета, с другой стороны, могут быть интерпретированы как положительное свидетельство возможностей этого диагностического метода при ДНП. Представляется, что УЗИ малоберцового нерва как достаточно доступный в широкой практике и относительно недорогой метод исследования при включении в комплекс исследований лиц с СД 2 типа позволит улучшить раннюю диагностику доклинических этапов ДПН, будет способствовать улучшению прогнозирования ее течения и, вследствие этого, повышать качество профилактических и лечебных мероприятий.

Выводы

1. Среди больных с давностью СД 2 типа ≥ 7 лет частым неудовлетворительным контролем гликемии и широким спектром ассоциированной с диабетом коморбидности клинические проявления ДПН имели место в 49,3 % наблюдений, при этом изменения ультразвуковых характеристик малоберцовых нервов отмечены в 92,5 % случаев.

2. Доли лиц с увеличением ППС малоберцовых нервов умеренной и высокой степени выраженности со снижением эхогенности нервов, обеднением их фасцикуляции и двусторонним характером поражений нервов оказались отчетливо выше при наличии симптоматики ДПН в сравнении с ее отсутствием.

3. Отмеченные статистически значимые связи между особенностями нарушений, выявляемых при УЗИ малоберцового нерва, с одной стороны, и клиническими проявлениями ДПН и характеристиками СД 2 типа, с другой стороны, позволяют говорить о возможности более широкого использования этого метода для ранней диагностики ДПН, прогнозирования ее течения и, возможно, для улучшения принципов выбора лечебной тактики.