Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – важная медицинская, социальная и экономическая проблема для всего мирового сообщества, в том числе для России, которая на сегодняшний день осложняется, прежде всего из-за несвоевременного выявления заболевания, а часто и вследствие неадекватного лечения [Christenson et al., 2022]. ХОБЛ является четвертой ведущей причиной смерти в мире и представляет серьезную угрозу здоровью населения. По подсчетам Всемирной организации здравоохранения ХОБЛ страдает 210 миллионов человек [Аgustí et al., 2023].

ХОБЛ связана с высоким риском возникновения сопутствующей патологии и системных проявлений, в частности артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), болезней сердца, остеопороза, рака и других заболеваний [Ефремова и др., 2016; Урясьев и др., 2020; Kahnert et al., 2023], которые могут существенно ухудшить прогноз [Драпкина и др., 2022].

Воспалительный процесс при ХОБЛ рассматривают не только в пределах бронхиального дерева, но и как хроническое системное субклиническое воспаление [Урясьев и др., 2020; Khatib et al., 2022; Almagro et al., 2024]. Неспецифическими маркерами обострения ХОБЛ считаются СРБ, амилоид А сыворотки крови, прокальцитонин, копептин, рост уровня которых может обусловливаться имеющимися коморбидными состояниями [Khatib et al., 2022; Kahnert et al., 2023].

В последнее время одним из потенциальных легочно-специфических показателей считается сурфактантный белок D. Предыдущие исследования продемонстрировали нарушение регуляции некоторых отдельных компонентов сурфактанта при ХОБЛ [Hristova et al., 2022]. Достоверное повышение его уровня в плазме крови больных ХОБЛ независимо от статуса курения свидетельствует, что СБД может рассматриваться как специфический маркер поражения респираторной системы при этом заболевании [Nandy et al., 2019; Rai et al., 2023].

Хотя потеря веса является обычным явлением у людей с ХОБЛ, в нескольких исследованиях сообщалось, что более половины населения с ХОБЛ классифицируются как люди с избыточным весом или ожирением [Щепихин и др., 2022; Yang et al., 2023]. Что еще более важно, пациенты с ХОБЛ с избыточным весом или ожирением имеют более высокий уровень распространенности сопутствующих заболеваний, включая гипертонию, диабет, остеоартрит и сердечную недостаточность, по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальным весом [Machado et al., 2023; Almagro et al., 2024]. Ожирение при ХОБЛ коррелирует с ухудшением показателей здоровья, включая ухудшение одышки, качества жизни и способности к физической нагрузке по сравнению с пациентами с ХОБЛ, не страдающими ожирением [Щепихин и др., 2022; Ellulu et al., 2017]. Ожирение связано не только с субъективными результатами, но и с высоким риском острого обострения ХОБЛ, что приводит к увеличению количества госпитализаций и увеличению числа назначаемых лекарств [Yang et al., 2023; Alqarni et al., 2024].

Хотя снижение объема форсированного выдоха (ОФВ1) считается важным прогностическим маркером при ХОБЛ, исследования показали, что воспалительные маркеры могут предоставлять ценную информацию для диагностики и мониторинга ХОБЛ [Ташметова, 2022; Khatib et al., 2022; Rai et al., 2023]. Уже давно сообщалось, что снижение функции легких связано с наличием нескольких факторов, включая увеличение частоты обострений ХОБЛ. Снижение ФЖЕЛ также связано с ожирением, которое уменьшает пространство для расширения легких во время вдоха. Менделевское рандомизированное исследование показало, что ожирение увеличивает риск большинства респираторных заболеваний [Yang et al., 2023]. Однако данные о влиянии ожирения и его связи с клиническими исходами у пациентов с ХОБЛ ограничены. Учитывая большую распространенность ХОБЛ в России [Клинические рекомендации, 2023] и неоднозначные данные о влиянии нутритивного статуса на показатели провоспалительных цитокинов, сурфактантный белок D (СБД) в сыворотке крови при ХОБЛ, это исследование стремилось изучить их взаимосвязь и значимость для диагностики ХОБЛ у больных с ожирением.

Цель иследования: изучить взаимосвязь между фактором некроза опухолей-α (ФНО-α), трансформирующим фактором роста β1 (ТФРβ₁), С-реактивным белком (СРБ), сурфактантным белком D (СБД) и нутритивным статусом больных ХОБЛ.

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе терапевтического и пульмонологического отделений Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница № 2 г. Белгорода» на протяжении 2021–2023 гг.

В исследование были включены 210 пациентов, имеющих ХОБЛ по данным спирометрии (ОФВ1/ФЖЕЛ (%) < 70%) в возрасте от 50 до 79 лет. Продолжительность ХОБЛ на момент включения в исследование составляла от 2 до 15 лет. Среди исследуемых мужчин было 169 (80,5 %), женщин – 41 (19,5 %). Контрольная группа включала 30 практически здоровых лиц (ПЗЛ), группу сравнения составили 20 больных ожирением І и ІІ степени без ХОБЛ. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте ≥ 50 лет со стажем курения ≥ 10 лет; прогнозируемый объем форсированного выдоха после бронходилататоров в первую секунду (ОФВ1, %) < 80 % и при лечении хронической ХОБЛ. Пациенты, получавшие пероральные кортикостероиды или антибиотики по поводу недавнего обострения ХОБЛ, были исключены. Также исключены были больные с профессиональным или доказанным наследственным/врожденным характером заболевания и с сопутствующей тяжелой патологией других органов и систем.

Диагноз ХОБЛ устанавливался согласно Клиническим рекомендациям «Хроническая обструктивная болезнь легких» 2023 г. [Клинические рекомендации, 2023]. По данным спирографического обследования с проведением бронходилатационного теста, со ІІ стадией ХОБЛ было 111 больных (52,9 %), с ІІІ стадией – 83 больных (39,5 %), с ІV стадией – 16 больных (7,6 %). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался с использованием формулы Кетле, и, согласно клиническим рекомендациям по ожирению [Клинические рекомендации, 2020], больные были распределены на следующие группы в зависимости от степени: 14 больных ХОБЛ с дефицитом массы тела (ИМТ < 18,5) составили 1 группу (гр.), 72 больных ХОБЛ с нормальным ИМТ = 18,5–24,9 – 2 гр.; 52 больных ХОБЛ с избыточной массой тела, ИМТ = 25,0–29,9 – 3 гр.; 72 больных ХОБЛ с ожирением, ИМТ > 30 – 4 гр. При этом с ожирением I степени при ИМТ = 30,0–34,9 был 51 пациент (подгруппа 4А), II степени (ИМТ = 35,0–39,9) – 13 пациентов (подгруппа 4Б) и ІІІ степени (ИМТ ≥ 40) – 8 пациентов (подгруппа 4В).

Клиническая картина обследованных больных представлена в табл.1.

Таблица 1
Table 1

Характеристика лиц, включенных в анализ (М ± SD; Ме [CI 25 % – 75 %], n (%))
Characteristics of persons included in the analysis (М ± SD; Ме [CI 25 % – 75 %], n (%))

Примечание. * – достоверность различий по сравнению с группой больных ХОБЛ с дефицитом массы тела; ^ – достоверность различий по сравнению с группой больных ХОБЛ с нормальной массой тела.

В работе использованы следующие методы исследования: общеклинические, инструментальные (спирография, пульсоксиметрия), лабораторные (общий анализ крови и мочи, глюкоза крови, С-реактивный белок (СРБ)), спектрофотометрические (липидный спектр крови). Кроме этого, всем больным при поступлении и при выписке приводилось определение уровней фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), трансформирующего фактора роста бета-1 (ТФРβ₁) и сурфактантного белка-D (СБД) в сыворотке крови с помощью иммуноферментных методов (ELISA). Статус курения был классифицирован как «действующий некурящий» или «действующий курильщик» согласно информации, сообщаемой самими пациентами. Сахарный диабет (СД) определялся в соответствии с предыдущим диагнозом или показателями глюкозы натощак ≥ 7,0 ммоль/л.

Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения биомедицинских исследований, отраженными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Одобрена этической комиссией медицинского института Белгородского государственного университета (протокол № 47 от 21.11.2021). Все лица, участвующие в исследовании, подписали добровольное информированное согласие.

Статистика. Непрерывные данные с нормальным распределением выражались как среднее значение ± стандартное отклонение (SD), а данные с ненормальным распределением отображались как медиана (межквартильный размах). Уровень статистической значимости различий между группами рассчитывался по критерию Вилкоксона. Категориальные переменные представлены в виде частоты (в процентах). Различия в категориальных переменных сравнивались между группами с использованием критерия хи-квадрат. Линейный регрессионный анализ и двумерный анализ Спирмена использовались для выявления взаимосвязи между каждым показателем. Дискриминантный анализ использовался для подтверждения полученных результатов. Все статистические анализы проводились с использованием StatSoft STATISTICA 10.0.1011 Eneterpise (×86/×64). Значение p < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Изучение показателей системного воспаления показало, что у больных ХОБЛ наблюдается повышенный уровень ФНО-α, ТФРβ₁ и СРБ в сыворотке крови независимо от индекса массы тела (табл. 2). Содержание ФНО-α в сыворотке крови всех обследованных превышало таковое у практически здоровых лиц: в 2,4 раз (р < 0,001) – в 1 группе; в 1,9 раз (р < 0,001) – во 2 группе, в 3,1 раз (р < 0,001) – в 3-й группе, в 3,6 раз (р < 0,001) – в 4-й группе. Наибольшим уровень ФНО-α оказался у больных ХОБЛ с ожирением, у которых он превышал соответствующий показатель у лиц с ожирением без ХОБЛ – в 2,7 раз (р < 0,05), у больных ХОБЛ с нормальной массой тела – в 1,9 раз (р < 0,001), у больных ХОБЛ с избыточной массой тела – в 1,2 раза (р < 0,001).

Следует также отметить достоверное повышение уровня ТФРβ₁ у всех больных ХОБЛ. У лиц с ХОБЛ с избыточным ИМТ (3 группа) он превышал таковой у практически здоровых лиц в 2,8 раз (р < 0,01), с 4 группой – в 2,8 раз (р < 0,01), с 4а группой – в 2,2 раза (р < 0,001), с 4б группой – в 2,7 раз (р < 0,001). При этом у больных ХОБЛ с ожирением (4 группа) содержание ТФРβ₁ было больше такого во 2 группе в 1,5 раз (р < 0,05). Наивысший показатель указанного цитокина обнаружен у больных ХОБЛ с дефицитом массы тела, однако он не отличался от соответствующих величин в 4В группе.

При оценке уровня С-реактивного белка установлено, что у больных ХОБЛ с дефицитом массы тела и ожирением этот показатель был наибольшим. При этом у пациентов 4 группы он достоверно превышал таковой у лиц с ожирением без ХОБЛ (в 2,5 раз, р < 0,001). Эта же 4 группа имела в 1,4 раза (р < 0,001) выше уровень СРБ по сравнению со 2 группой и в 1,5 раза (р < 0,001) – по сравнению с 3 группой. При проведении корреляционного анализа у больных ХОБЛ с сопутствующим ожирением установлена слабая положительная корреляционная связь между содержанием ФНО-α в сыворотке крови и уровнем висцерального жира (r = 0,32, p < 0,05). Следовательно, у больных ХОБЛ в период обострения заболевания независимо от нутритивного статуса происходит рост уровня цитокинов в кровотоке, что является проявлением системного воспаления, наиболее выраженного при сочетании ХОБЛ с ожирением, которое связано с уровнем висцерального жира (подтверждается наличием положительной корреляции между содержанием висцерального жира и ФНО-α).

Таблица 2
Table 2

Уровни провоспалительных факторов больных ХОБЛ в зависимости от ИМТ (М ± SD)
Levels of pro-inflammatory factors in patients with COPD depending on BMI (M ± SD)

Примечание. р – достоверность различий по сравнению с группой здоровых лиц; р₁ – достоверность отличий по сравнению с группой лиц с ожирением без ХОБЛ; р₂ – достоверность различий по сравнению с группой больных ХОБЛ с дефицитом массы тела; р₃ – достоверность различий по сравнению с группой больных ХОБЛ с нормальной массой тела; р₄ – достоверность различий по сравнению с группой больных ХОБЛ с избыточной массой тела.

Актуален поиск специфических маркеров повреждения легких, одним из которых является сурфактантный белок D. Анализ результатов исследования содержания СБД в сыворотке крови практически здоровых лиц показал, что он зависел от статуса курения (был в 2 раза выше у курящих). В то же время следует отметить достоверное возрастание уровня СБД во всех группах больных ХОБЛ, степень которого зависела от нутритивного статуса пациента. Также уровень СБД в группах больных с ХОБЛ достоверно отличался от показателей СБД группы сравнения, которые не имели ХОБЛ (табл. 3).

Таблица 3
Table 3

Уровень сурфактантного белка D в сыворотке крови (нг/мл) (Ме [CI 25 % – 75 %])
Serum surfactant protein D level (ng/ml) (Ме [CI 25 %– 75 %])

Примечание. Уровни СБД 4 группы и подгрупп (4А, 4Б и 4В) достоверно отличались от уровней 1, 2 и 3 групп, группы ПЗЛ и группы сравнения (р < 0,001). ПЗЛ – практически здоровые люди.

Диаграмма размаха сурфактантного белка D в сыворотке крови по группам наблюдения наглядно показывает повышенный уровень этого белка в группе больных, страдающих ХОБЛ (рисунок).

Диаграмма размаха сурфактантного белка D в сыворотке крови (нг/мл) по группам наблюдения
Diagram of the range of surfactant protein D in blood serum (ng/ml) by observation groups

В частности, у больных ХОБЛ с дефицитом массы тела содержание СБД в сыворотке крови увеличилось в 1,9 раза (р < 0,001), у больных ХОБЛ с нормальной массой тела – в 2,5 раз (р < 0,001), у больных ХОБЛ с избыточной массой тела – в 3 раза (р < 0,001) по сравнению с группой практически здоровых некурящих людей. При ХОБЛ с сопутствующим ожирением (4 группа) уровень СБД был выше уровня этого белка у пациентов с нормальной массой тела в 1,5 раза (p < 0,001), с дефицитом массы тела – в 1,9 раз (p < 0,001). По сравнению с группой практически здоровых лиц его содержание в сыворотке крови было выше в 3,6 раз (р < 0,001).

При проведении корреляционного анализа (табл. 4) у больных ХОБЛ установлена прямо пропорциональная зависимость средней силы между концентрацией СБД в сыворотке крови и длительностью курения (r = 0,421; p = 0,004).

В то же время уровень СБД положительно коррелировал с показателями биоимпедансного анализа: с ИМТ (r = 0,534; p = 0,0002), с процентом жира (r = 0,449; p = 0,003), с уровнем висцерального жира (r = 0,398; p = 0,008). Отрицательная связь установлена с мышечной массой (r = -0,301;  p= 0,052). Установлена также обратно пропорциональная зависимость между содержанием СБД в сыворотке крови и показателями функции внешнего дыхания (ОФВ₁ – r = -0,313; p = 0,039; ОФВ₁/ФЖЕЛ – r = -0,331; p = 0,031). Следует отметить, что при наличии ХОБЛ у больных с ожирением наблюдалась положительная корреляционная связь средней силы между уровнем СБД и индексом BODE (r = 0,540; p = 0,121).

Таблица 4
Table 4

Корреляция Спирмена между исследуемыми показателями и СБД
Spearman correlation between the studied indicators and surfactant protein D

Примечание. Шкала Medical Research Council (MRC) (mMRC) – шкала одышки; индекс BODE (Body mass index, Obstruction, Dyspnea, Exercise capacity).

Проведение многофакторного анализа подтверждает зависимость уровня СБД в сыворотке крови от показателей биоимпедансного анализа при ХОБЛ, что описывается следующим уравнением:

СБД = 83,7 + 3,8923 * ИМТ + 0,5041 * Процент жира - 0,8706 * Мышечная масса + 3,3856 * Уровень висцерального жира

(R² = 0,250, R²adj = 0,175, p=0,019)

Результаты отдельных исследований показали, что уровень СБД в сыворотке крови является маркером заболевания легких у людей [Hristova et al., 2022; Hinata et al., 2023; Hsieh et al., 2023]. В последнее время изучается возможность использования данного показателя как специфического для поражения респираторной системы при ХОБЛ. В нашем исследовании подтверждается, что при обострении ХОБЛ наблюдается существенный рост содержания СБД в сыворотке крови. Поэтому, учитывая, что ХОБЛ на сегодняшний день рассматривается как «хронический системный воспалительный синдром», а СБД продуцируется в основном клетками легочной ткани (пневмоциты II типа и клетки Клара), повышение уровня СБД в сыворотке крови может служить диагностическим маркером заболевания.

Обсуждение

Последними эпидемиологическими, патофизиологическими и клиническими данными подтверждается, что ХОБЛ – это «хронический системный воспалительный синдром». Установлено, что ХОБЛ часто ассоциируется с существенными внелегочными изменениями, в которых участвуют медиаторы воспаления, вызывающие «системные эффекты»: кахексию, атрофию мышц и т. д. [Khatib et al., 2022; Аgustí et al., 2023].

Широко также обсуждается концепция системного воспаления как механизма «spillover» – попадания медиаторов воспаления из легких в системное кровообращение [Christenson et al., 2022; Hristova et al., 2022; Hinata et al., 2023]. Многочисленные исследования свидетельствуют о повышении уровня циркулирующих цитокинов и белков острой фазы в периферической крови у больных ХОБЛ, в частности ФНО-α и его рецепторов (TNFR-55 и TNFR-75), IL-6,8, СРБ, LPS-связывающего белка, Fas и Fas-L [Ташметова, 2022; Щепихин и др. 2022; Ellulu et al., 2017]. Эти нарушения наблюдались у пациентов с клинически стабильным течением болезни и усугублялись во время обострений заболевания [Ефименко и др., 2016]. Повысился интерес к дальнейшему установлению причин и механизмов развития обострений ХОБЛ, поскольку они являются важным фактором прогрессирования и смертности этого заболевания.

Исследование нами показателей системного воспаления позволило выявить, что у больных ХОБЛ в период обострения заболевания, независимо от нутритивного статуса, происходит существенный рост уровня ФНОα, ТФРβ₁ и СРБ в сыворотке крови. Это является проявлением системного воспаления, наиболее выраженного при сочетании ХОБЛ с ожирением. Наиболее существенные изменения уровня ТФРβ₁ в сыворотке крови при ХОБЛ у больных с дефицитом массы тела являются показателем не только системного воспаления, но и более выраженного фиброзирования легочной ткани [Романцова, 2021; Mulas et al., 2023].

При проведении корреляционного анализа между показателями системного воспаления и клиническими параметрами в нашем исследовании установлено, что ФНОα имеет взаимосвязь с уровнем висцерального жира (положительная корреляция, r = 0,310, p < 0,05). В ряде предыдущих работ также показано, что у людей с ожирением наблюдается двух- трехкратное увеличение циркулирующих уровней СРБ, ФНОα и интерлейкина-6 по сравнению с их нормальным весом. Ключевым источником воспаления, связанного с ожирением, является белая жировая ткань. При метаболическом стрессе белые адипоциты производят множество воспалительных цитокинов и молекул хемоаттрактантов, которые активируют и рекрутируют резидентные и нерезидентные иммунные клетки. Эти иммунные клетки, например, Т-лимфоциты и макрофаги, поддерживают воспалительное состояние в белой жировой ткани [Романцова, 2021; Mulas et al., 2023]. Cheng с соавторами обосновали связь между отложением эктопического и висцерального жира при ожирении и развитием идиопатического фиброза легких тем, что отложение жира в дыхательных путях и легких, перикарде, скелетных мышцах и поджелудочной железе прямо или косвенно способствует повреждению легких и фиброзу их [Cheng et al., 2023].

Актуален также поиск специфических маркеров повреждения легких, одним из которых может быть СБД – гидрофильный мультимерный гликопротеин из семейства коллагенообразных лектинов (коллектинов) [Hsieh et al., 2023]. СБД секретируется преимущественно пневмоцитами II типа и клетками Клара, а также в небольшом количестве – эндотелиальными клетками и железистыми клетками пищеварительного канала. В то же время он играет важную роль в гомеостазе сурфактанта, в обеспечении врожденного иммунитета и иммунной защиты от аллергенов, вирусов, бактерий и грибков, в удалении апоптотических клеток (эффероцитоз) и устранении воспаления. Роль СБД при ХОБЛ активно изучается. Однако результаты проведенных исследований по его связи с курением, с тяжестью ХОБЛ, с функциональными показателями внешнего дыхания противоречивы [Khatib et al., 2022; Au et al., 2023; Hsieh et al., 2023]. Анализ результатов наших исследований содержания СБД в сыворотке крови показал вероятное возрастание его уровня во всех группах больных ХОБЛ независимо от нутритивного статуса пациента. Максимальные показатели СБД наблюдались у больных ХОБЛ с ожирением III степени.

При проведении корреляционного анализа у больных ХОБЛ установлена прямо пропорциональная зависимость средней силы между концентрацией СБД в сыворотке крови и длительностью курения. Также уровень СБД положительно коррелировал с показателями биоимпедансного анализа (индексом массы тела, процентом жира, уровнем висцерального жира). Установлена также обратно пропорциональная зависимость между содержанием СБД в сыворотке крови и показателями функции внешнего дыхания (ОФВ₁ и ОФВ₁/ФЖЕЛ).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что повышение уровня СБД в сыворотке крови может быть следствием курения, а также служить критерием обострения болезни. Корреляция между повышенными уровнями СБД в сыворотке и тяжестью ХОБЛ объясняется просачиванием альвеолярного СБД через воспаленную или поврежденную альвеолярно-капиллярную мембрану. Можно также утверждать, что уровень СБД при ХОБЛ зависит от нутритивного статуса больного. Установление прямо пропорциональной зависимости уровня СБД в сыворотке крови от тяжести заболевания, определяемой путем подсчета интегрального индекса BODE, обуславливает важность усовершенствования указанного показателя путем его корректировки с учетом показателей биоимпедансометрии.

Выводы

Хроническая обструктивная болезнь легких сопровождается системным воспалением, что сопровождается повышением содержания фактора некроза опухолей-α, трансформирующего фактора роста-β₁ и С-реактивного белка в сыворотке крови, степень проявления которых наиболее выражена при наличии сопутствующего ожирения.

Уровень СБД при ХОБЛ зависит от нутритивного статуса больного и может служить диагностическим маркером заболевания (средней силы связь СБД с ИМТ, r = 0,534; p = 0,0002). Проведение многофакторного анализа также подтверждает зависимость уровня СБД в сыворотке крови от показателей биоимпедансного анализа при ХОБЛ.