Патогенетические основы инсулинорезистентности

С точки зрения патофизиологии инсулинорезистентность (ИР) рассматривается как состояние, сопровождающееся снижением ответной реакции клеток-мишеней периферических тканей к биологическому действию гормона инсулина [Демидова, Зенина, 2019; Gutiérrez-Rodelo et al., 2017].

К основным биологическим эффектам инсулина на уровне клеток относят: обеспечение мембранного транспорта глюкозы и ионов, регуляцию ферментативной активности, обеспечивающей преобладание анаболических процессов (гликогенеза, липогенеза и синтеза белка) и торможение катаболических процессов. Инсулину также принадлежит роль в поддержании в крови оптимальной концентрации свободных жирных кислот (СЖК).

Наиболее изученным является механизм действия инсулина на уровне клеток инсулинозависимых тканей (поперечнополосатых мышц, жировой и печеночной тканей). Известно, что инсулин повышает потребление глюкозы мышечной и жировой тканями, способствует образованию в печени и в мышцах гликогена, при этом препятствует образованию глюкозы из неуглеводных продуктов, т. е. уменьшает глюконеогенез и, подавляя активность ферментов, расщепляющих гликоген, тормозит гликогенолиз.

 В литературе описан механизм поступления глюкозы в клетки, который зависит от участия белков – переносчиков, действие которых регулируется инсулином. Так, основной переносчик глюкозы в мышечной и жировой тканях транспортер глюкозы 4 типа – GLUT-4, при отсутствии инсулина находится в цитозольных везикулах, но под влиянием инсулина происходит переход его молекул в плазматическую мембрану, где осуществляется перенос глюкозы в клетку, а при снижении уровня инсулина транспортер глюкозы возвращается в цитозоль и, соответственно, транспорт глюкозы прекращается [Haddad et al., 2020]. В жировой клетчатке, наделенной высокой плотностью рецепторов инсулина, в качестве наиболее важных биологических эффектов можно выделить усиление под его влиянием образование жировой ткани – липогенез и снижение распада жировой ткани – липолиз.

Жизненно важные анаболические эффекты реализуется при его влиянии на белковый обмен. Так, благодаря влиянию инсулина усиливается поглощение аминокислот тканями, тем самым усиливается синтез белка [Дедов и др., 2017].

Важно отметить, что биологическая роль инсулина не ограничиваются только его влиянием на основные метаболические процессы, известно его участие в делении и размножении клеток, описаны нейромодуляторные механизмы влияния инсулина на процессы нейрогенеза, изучены его нейропротективные свойства и роль в регуляции когнитивных процессов и пищевого поведения [Spinelli et al., 2019; Sposato et al., 2019].

Ярким примером многогранности эффектов инсулина является эндотелий сосудов, где его действие направлено на снижение тонуса сосудов и уменьшение ишемии тканей. Известно, что инсулин в клетках эндотелия стимулирует активность ряда ферментов, которые увеличивают синтез оксида азота (NO). При участии NO в гладкомышечных клетках (ГМК), расположенных в самой стенке сосуда, включается механизм работы вторичных посредников: активируется фермент гуанилатциклаза, стимулирующий синтез цГМФ, который последовательно запускает механизм фосфолирирования белков и способствует снижению уровня кальция в клетках. Изменение уровня кальция в цитоплазме ГМК сосудов ведет к релаксации гладких мышц, торможению склонности тромбоцитов к их агрегации. В итоге происходит расширение просвета сосудов и снижение общего периферического давления, то есть реализуется вазодилатирующий эффект, а также за счет снижения агрегации форменных элементов в просвете сосуда – антиагрегантный [Brozovich, 2016]. Соответственно, при нарушении чувствительности к инсулину в самих сосудах за счет спазма будет повышаться общее периферическое сопротивление, а в просвете сосудов – усиливаться агрегация тромбоцитов, что будет способствовать повышению АД, нарушению микроциркуляции и ишемизации тканей, увеличению риска тромбообразования.

В кардиомиоцитах действие инсулина можно разделить на энергетическое и анаболическое. Энергетическая функция реализуется через GLUT-4, который обеспечивает перенос глюкозы в кардиомиоциты. Анаболическая функция определяется такими процессами, как синтез гликогена, метаболизм липидов, синтез белка, рост, сократимость и апоптоз [Gutiérrez-Rodelo et al., 2017].

Таким образом, даже краткий обзор основных действий инсулина в различных органах и тканях указывает на важность поддержания хорошей чувствительности тканей к данному гормону для нормального функционирования отдельных клеток, тканей и органов в целом. Как известно, инсулин является пептидным гормоном и в своей химической структуре содержит 51 аминокислоту. Ген, кодирующий первичную структуру предшественника инсулина, находится на коротком плече 11 хромосомы. В структуре инсулина выделяют цепь А, содержащую 21 аминокислоту и цепь В, состоящую из 30 аминокислот. Хорошо изучен механизм синтеза инсулина в β-клетках островков поджелудочной железы, который происходит по определенным этапам: вначале синтезируется препроинсулин, который трансформируется в проинсулин, и эти два метаболита инсулина не активны. В дальнейшем происходит трансформация в активный гормон, способный оказывать действие на органы и ткани. Необходимо отметить тот факт, что синтез инсулина и секреция не являются сопряженными процессами, так как образование инсулина зависит от уровня глюкозы в крови, а именно стимулируется глюкозой [Zhu et al., 2017]. При этом секреция инсулина зависит от ионов кальция (Са²⁺⁾, точнее, стимулируется ионами Са²⁺. Поэтому даже при высоком уровне глюкозы в случае низкого уровня Са²⁺ секреция инсулина будет также низкой [Hyeon-Jeong et al., 2018].

Инсулиновые рецепторы, расположенные в клетках инсулинзависимых тканей, состоят из 4 субъединиц, соединенных дисульфидными контактами. Практически снаружи мембраны расположены 2 альфа-субъединицы, а 2 бета-субъединицы проникают через мембрану и продолжаются в цитоплазму. Инсулин с высокой специфичностью связывается и взаимодействует с 2 наружными альфа-субъединицами, но благодаря установленным собственным энзимным связям субъединиц между собой внутренние бета-субъединицы при этом аутофосфорилируются, Таким образом, инсулиновый рецептор является структурным образцом энзим-связанного рецептора с внутренней тирозинкиназной активностью. Фосфорилирование β-субъединицы рецептора приводит к местной активации тирозинкиназы и вызывает фосфорилирование других внутриклеточных белков, включая группу, названную субстратами инсулинового рецептора (СИР) 1 и 2. Активированный СИР-1 при участии фермента фосфатидилинозитол-3-киназы включает сигнальный путь, стимулирующий транслокацию глюкозного транспортера GLUT-4 из цитозоля в плазматическую мембрану, выполняя при этом трансмембранный перенос глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани.

Располагая знаниями о возможных нарушениях процессов синтеза самого инсулина, нарушениях его химической структуры, поломок в строении рецепторов, либо нарушениях действия внутриклеточных посредников инсулина, выделяют уровни развития ИР: дорецепторный, рецепторный и пострецепторный [Демидова, Зенина, 2019].

Дорецепторный уровень предполагает все нарушения до момента воздействия инсулина на саму клетку. Такие нарушения могут быть обусловлены мутацией кодирующего гена, нарушением синтеза предшественников инсулина β-клетками островков Лангерганса, а также нарушением химической структуры самого активного инсулина, который в таком случае не может быть распознан рецептом. Соответственно, при рецепторном механизме формирования ИР происходят изменения на уровне рецепторов инсулина, расположенных на самой клетке инсулинозависимых тканей. Это может быть связано как с уменьшением общего числа рецепторов к инсулину на таких клетках, так и с дефектом строения самих рецепторов, не позволяющим воспринимать им инсулин нормального строения. Однако большая часть нарушений в действии инсулина встречается на пострецепторном уровне, что связано со структурными либо функциональными изменениями внутриклеточных белков, играющих роль вторичных посредников. Например, при изучении механизмов нарушения чувствительности тканей к инсулину отдельно на уровне мышечной жировой и печеночных тканей установлено, что ИР мышечной ткани обусловлена нарушениями на уровне внутриклеточных переносчиков глюкозы GLUT-4 с дефицитом поступления и потребления глюкозы миоцитами [Sushko et al., 2019]. В то же время мышечную ИР связывают с накоплением избыточного количества СЖК, которые являются субстратом для избыточного синтеза триглицеридов (ТГ). Этот факт установлен при исследовании биоптатов мышц in vitro, позволяя заключить, что именно гипертриглицеридемия приводят к нарушению функций и уменьшению количества внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4, а ТГ в таком случае являются негормональными антогонистами инсулина [Пашенцева и др., 2017].

В механизмах формирования печеночной ИР можно выделить несколько патологических моментов. Во-первых, на фоне снижения чувствительности тканей к инсулину, несмотря на компенсаторную гиперинсулинемию (ГИ), инсулин не оказывает подавляющее влияние на глюконеогенез в печени и происходит неконтролируемое повышение продукции глюкозы печенью. Во-вторых, из-за избыточного синтеза и поступления в кровь СЖК блокируются процессы фосфолирирования глюкозы и это приводит к активации глюконеогенеза, усугубляющего ИР. В результате этих патологических процессов в крови происходит повышение уровня глюкозы и, как следствие, усиление выработки инсулина β-клетками с формированием «патологического круга». При этом на фоне постоянной ГИ в результате изменения активности таких ферментов, как липопротеинлипаза и печеночная триглицеридлипаза, происходят патологические изменения в липидном профиле вследствие увеличения синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), повышения концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Установлено, что степень выраженности ИР связана с накоплением жиров внутри клеток, поскольку внутриклеточные липиды нарушают передачу сигнала от рецептора инсулина и снижают инсулинзависимый захват глюкозы в клетках инсулинзависимых тканей, усугубляя состояние ИР, ведущее к развитию сахарного диабета 2 типа (СД2). За счет повышения в крови СЖК происходит их отложение в островках поджелудочной железы с оказанием липотоксичного действия на β-клетки, что в итоге приводит к нарушению секреции инсулина [Пашенцева и др., 2017]. Накопление в организме СЖК и глицерина является следствием утраты антилиполитического действия инсулина по причине ИР жировой ткани.

Также в литературе представлены факты, указывающие на взаимосвязь между ИР и воспалением жировой клетчатки. Так, при ожирении в клетках жировой ткани отмечены следующие морфологические изменения: клеточная инфильтрация, нарастающая гипертрофия адипоцитов, их фиброз, изменения микроциркуляции. Имеет значение повышение в крови уровня неспецифических маркеров воспаления (С-реактивного белка, фибриногена, лейкоцитов). Также отмечены изменение синтетической функции жировых клеток, которые приобретают способность к синтезу иммунных комплексов и цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6), запускающих процесс воспаления [Пашенцева и др., 2017; Herold., Kalucka, 2021].

Необходимо коснуться и генетической предрасположенности к ИР. Об этом говорят результаты обследования пациентов с СД2, у которых выявлены точечные мутации в кодирующем гене СИР-1. Результаты проведенных исследований позволили определить пять классов таких мутаций: 1) приводящие к снижению скорости биосинтеза рецепторов инсулина; 2) ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг; 3) приводящие к дефектам связывания инсулина; 4) сопровождающиеся снижением рецепторной активности тирозинкиназы; 5) ускоряющие деградацию рецептора инсулина [Gutiérrez-Rodelo et al., 2017].

В последнее время в литературе указывается на связь дефицита витамина D с риском снижения чувствительности к инсулину, что может прогнозировать развитие метаболического синдрома (МС), нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и развитие СД2 [Егшатян, 2018].

Из всего сказанного выше можно сделать вывод о многофакторности и сложности патогенеза ИР, привлекающей внимание клиницистов вследствие многочисленного количества ассоциированных с ней заболеваний и патологических состояний, – в первую очередь это абдоминальное ожирение (АО), МС и СД2 [Демидова и др., 2020]. Сам факт присутствия ИР у таких пациентов может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Munwar., Ilango, 2020], так как ИР патогенетически связана с гипергликемией, гиперинсулинемией, дислипидемией, АГ, эндотелиальноай дисфункцией, хроническим воспалением, повышенной реактивностью тромбоцитов и гиперкоагуляцией. Нарушение действия инсулина рассматривается как основной патофизиологический дефект у пациентов с СД2 [Артымук, Тачкова, 2021].

Внимание практикующих специалистов к проблеме ИР обусловлено необходимостью раннего ее распознавания для предупреждения развития многих патологических состояний, связанных с нарушением физиологических механизмов влияния инсулина на основные метаболические процессы в организме. Проблема ИР требует комплексного подхода и нуждается во взаимодействии представителей различных медицинских специальностей. В частности, в гинекологической практике ИР рассматривают как ключевой фактор в патогенезе синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), наблюдаемый одновременно с повышенным содержанием СЖК и АО [Чжоу и др., 2017; Древаль, 2018]. ИР может быть следствием и патогенетической составляющей ряда эндокринных болезней, таких как эректильная дисфункция у мужчин, тиреотоксикоз, гипотиреоз, синдром Иценко – Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, т. е. заболеваний, где своевременная диагностика ИР и ее адекватное лечение позволят в полной мере избежать нежелательных последствий. Среди неэндокринных заболеваний, ассоциированных с ИР, рассматривают ишемическую болезнь сердца (ИБС), АГ, сочетающиеся с нарушением жирового, углеводного и пуринового обменов, хроническую болезнь почек (ХБП), цирроз печени, ревматоидный артрит, подагру, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), сепсис, болезнь Альцгеймера [Ormazabal et al., 2018]. Ранняя диагностика ИР у пациентов является очень актуальной в связи с возможностью своевременной терапевтической коррекции этого состояния и первичной профилактики нарушений углеводного обмена, предотвращения развития и прогрессирования атеросклероза и формирования кардиоваскулярной патологии и других упомянутых заболеваний и патологических состояний.

Методы диагностики инсулинорезистентности в клинико-амбулаторных условиях

Как известно, в клинической практике среди рутинных критериев, которые указывают на высокую вероятность присутствия ИР, рассматривают АО, гипертриглицеридемию и АГ. Судить о снижении чувствительности клеток органов-мишеней к действию инсулина также позволяют результаты при проведении орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ): нарушенная гликемия натощак (НГТ) и повышенный уровень глюкозы через 2 часа после углеводной нагрузки (постпрандиальная гипергликемия – ПГ). Эти показатели, как правило, сочетаются с лабораторной компенсаторной ГИ, существенно превышающей нормативные значения уровня инсулина плазмы натощак (ИПН), или так называемой базальной ГИ.

В многочисленных популяционных исследованиях, проведенных в США, европейских странах, а также в России была показана патологическая роль базальной ГИ в развитии ССЗ, связанных с атеросклерозом. Базальная ГИ является компонентом патофизиологических механизмов, определяющих связь ожирения с этими заболеваниями. Значение уровня ИПН больше 18 мкед/мл расценивается как базальная ГИ и может служить в качестве самостоятельного маркера ИР. Поскольку время полужизни С-пептида в крови в 8 раз больше чем у инсулина, для подтверждения полученного результата в отношении ГИ рекомендуется одновременное определение и этого показателя.

Для практикующего врача важен выбор наиболее доступного для клинико-амбулаторных условий метода определения ИР, оценка результатов которого позволит оценивать эффективность проводимого лечения. В настоящее время в литературе предложен ряд способов лабораторной диагностики ИР, хотя данные способы являются относительными, тем не менее позволяют судить об ИР. Так, для количественной оценки резистентности к инсулину в 1985 году ученым Matthews D.R. и соавт. был предложен индекс ИР - HOMA-IR, разработанный на основе математической гомеостатической модели (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Для определения ИР с помощью этой модели необходимо определение концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ) в мкед/мл и глюкозы плазмы в ммоль/л натощак (ГПН), затем вычисляется показатель HOMA-IR по формуле: [ИПН (мкЕД/мл) × ГПН (ммоль/л)] ÷ 22,5. Полученное значение более чем 2,27 может рассматриваться как присутствие ИР.

К методам непрямой оценки ИР относится также и индекс QUICKI (Quantitative insulin sensitivity check index) – индекс количественной оценки инсулиновой чувствительности, который рассчитывается с использованием обратной суммы логарифмов инсулина натощак и глюкозы натощак и определяется по формуле: 1/log (уровень ГПН мг/дл) + log (ИПН мкЕД/мл); в норме – более 0,332, более низкие числа отражают более высокую ИР.

Показатели HOMA-IR и QUICKI демонстрируют достаточно высокую корреляцию с результатами экспериментального клэмп-теста и могут использоваться в клинической практике для отражения степени чувствительности к инсулину, однако значения этих индексов существенно зависят от применяемого метода определения концентрации инсулина.

С целью стандартизации в широкомасштабных исследованиях пороговое значение резистентности к инсулину, выраженной в HOMA-IR, определяют как 75 перцентиль его кумулятивного популяционного распределения. Было установлено, что для определения риска развития СД2 в группе пациентов с уровнем глюкозы ниже 7 ммоль/л, HOMA-IR более информативен, чем сами по себе показатели базальной глюкозы или инсулина. Этот довольно простой, хотя и относительный метод оценки резистентности к инсулину по настоящее время используется в клинической практике эндокринологов и кардиологов. Повышение индекса HOMA-IR наблюдают и при неалкогольном стеатозе печени (НАСГ).

Нарушенную ИР отмечают и при хроническом гепатите С (генотип 1). Имеются сведения, что повышение HOMA-IR среди таких пациентов ассоциировано с худшим ответом на комбинированную противовирусную терапию, чем у пациентов с нормальными значениями этого показателя [Ткаченко, Малеев, 2016]. Коррекцию ИР рассматривают как одну из важных целей в терапии как гепатита С, так и в лечении НАСГ.

Еще одним маркером ИР, метод определения которого предложен в 1991 году французским ученым Caro J. и довольно широко используется в ряде европейских стран, является соотношение глюкозы к инсулину натощак. Для выполнения этого расчета учитывается уровень ГПН (в ммоль/л) и ИПН (в мкМЕ/мл).

Индекс Caro = ГП базальная / ИРИ базальный. Количественным критерием является значение > 0,33. Значения Caro ниже 0,33 свидетельствуют об ИР. Этот показатель можно использовать как для определения ИР, так и оценки эффективности проведенной терапии. Увеличение этого показателя можно рассматривать как улучшение чувствительности к инсулину.

В отдельных случаях имеет значение проведение ОГТТ с определением уровня глюкозы и инсулина не только натощак, но и через 2 часа после нагрузки, и расчет их соотношения может служить хорошим маркером скрытой ИР. В качестве альтернативного метода диагностики ИР используется проведение ОГТТ с определением индекса Matsuda, отражающего общую чувствительность к инсулину во время ОГТТ, так как при его расчете используются показатели гликемии и инсулина как натощак, так и после нагрузки глюкозой.

Индекс Matsuda рассчитывают по формуле: М = 10000/√ИПН × ГПН × mИП × mГП, где: ИПН – инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл); ГПН – глюкоза плазмы натощак (мг/дл), mИПН и mГПН – средние показатели инсулина и глюкозы в ходе ОГТТ [Matsuda, DeFronzo, 1999]. Как показали расчеты, этот маркер имеет высокую чувствительность и может применяться для определения ИР в случае отсутствии явных ее признаков натощак.

Поскольку ГПН в основном зависит от продукции глюкозы печенью, а ИПН является основным регулятором этой продукции, то логично рассматривать индексы HOMA-R и QUICKI как показатели, в большей степени отражающие ИР печеночной ткани. По изменению показателя Matsuda можно судить о чувствительности к инсулину не только печеночной, но и мышечной и жировой ткани в постпрандиальном периоде.

Таким образом, в качестве более доступных маркеров для количественного определения ИР в современных клинико-амбулаторных условиях можно использовать: 1) определение уровня инсулина в крови натощак (оценка базальной гиперинсулинемии); 2) гомеостатическую модельную оценку (показатель HOMA-IR); 3) соотношение глюкозы (ммоль/л) к инсулину (в мкед/мл) натощак – индекс Caro; 4) соотношение глюкозы (в мг/дл) к инсулину (в мкед/мл) через 2 часа при поведении ОГТТ.

Терапевтическая коррекция инсулинорезистентности

В связи с важной клинической значимостью для прогноза и качества жизни пациентов, находящихся в группе риска развития ассоциированных с ИР заболеваний, постоянно изучаются и внедряются в клиническую практику всевозможные методы коррекции ИР. Многочисленными исследованиями было показано, что изменение образа жизни пациентов с переходом на рациональный режим питания и расширение физической активности способствуют уменьшению массы тела и снижению ИР. Анализируя статистические данные приведенные в литературе, можно отметить, что эффективность диетотерапии и физических нагрузок в профилактике СД2 весьма значительна. Показано, что только рациональная диета снижает риск развития СД2 на 33 %, но при сочетании диеты и адекватных физических нагрузок риск его развития может быть снижен на 51 % [Кондратьева, Иванова, 2017].

Однако при планировании питания следует учитывать, что снижение массы тела должно быть безопасным для здоровья пациента. Поэтому оптимально для каждого пациента разрабатывать индивидуальные рекомендации по питанию с учетом его национальных и вкусовых привычек [Кондратьева, Иванова, 2017], поскольку строгое ограничение может привести к депрессивному настрою и отказу от диетотерапии. Безопасным для здоровья считается снижение массы тела примерно на 5–10 % в течении 6–12 месяцев. Снижение массы тела на 2–4 кг в месяц (но не более 5 кг) достаточно хорошо переносится самим пациентом, безопасно и вполне выполнимо [Дедов и др., 2019]. У пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена диетотерапия является ключевым методом в лечении ИР.

Важным дополнением к рациональной диетотерапии являются регулярные физические нагрузки, так как именно они значительно повышают чувствительность мышечной ткани к инсулину. Поэтому, учитывая пользу, рациональная физическая нагрузка включена в многие алгоритмы лечения как ранних нарушений углеводного обмена на стадии предиабета, так и лечения самого СД2. В алгоритмах, разработанных American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) и российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), указывается на необходимость выполнения умеренной физической нагрузки не менее 30 мин в сутки и не менее 150 мин в неделю [Дедов, Мельниченко, 2018; Diabetes Prevention Program Research Group, 2015]. Отмечено, что после тренировки улучшенная чувствительность к инсулину может сохранятся до 12 часов и более (в целом до 48 часов). Но для увеличения количества переносчиков глюкозы и повышения их активности физические нагрузки должны быть регулярными [Дедов и др, 2019].

В литературе планирование мероприятий по изменению образа жизни [Mokhtari et al., 2022] противопоставляется медикаментозной терапии в профилактике развития СД2. Из проведенных исследований как пример можно привести DPP (Diabetes Prevention Program). В данном исследовании сопоставлялись такие методы профилактики СД2 у предрасположенных людей, как модификация образа жизни и прием метформина. Результаты двух исследовательских программ оценены в динамике 15 лет и представлены в отчете DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study), которое на протяжении 12 лет являлось следующей частью исследования DPP. В исследовании DPP участвовало 3 234 пациента с предиабетом в возрасте старше 25 лет и с ИМТ >25 кг/м². С целью определения эффективности различных методов профилактики развития сахарного диабета всех пациентов разделили на 3 группы: 1-я группа – где пациенты получали плацебо и стандартные рекомендации по модификации образа жизни; 2-я группа пациентов в качестве профилактики получала метформин 1700 мг/сут; 3-я группа пациентов была ориентирована на активные физические нагрузки, которые включали 16 индивидуальных учебных занятий со специалистом, а затем индивидуальные или групповые занятия. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,8 года. При оценке результатов отмечено снижение массы тела на 0,1, 2,1 и 5,6 кг в группах плацебо, метформина и активных физических нагрузок соответственно. Максимальное снижение риска развития СД2 отмечено в третьей группе (на 58 % против плацебо и метформина, в то время как в группе метформина снижение составило 31 % против плацебо).

При анализе достигнутых результатов у 2 группы пациентов (группа метформина) наибольшая эффективность выявлена у пациентов с ИМТ ≥30 кг/м², а также с уровнем глюкозы плазмы натощак 6,1–6,9 ммоль/л, демонстрируя положительные эффекты бигуанидов в качестве профилактики СД2 у пациентов, имеющих очень высокий риск его развития. Спустя некоторое время в 3-й группе кратность занятий была уменьшена до 6 в год, в то время как в группах плацебо и метформина не было изменений по ведению пациентов. Отмечено, что в группе приема метформина тенденция к снижению веса сохранялась, в то время как у пациентов третьей группы в результате снижения физических нагрузок быстро нивелировалась, что подтверждает ключевую роль физической активности в поддержании нормальной массы тела пациентов [Zhou et al., 2017].

Помимо диетотерапии и изменения образа жизни пациентов в литературе широко обсуждается вопрос о рациональности и выборе медикаментозной терапии ИР как потенциального предиктора развития многих патологий. В свое время основными фармакологическими средствами для снижения ИР были признаны бигуаниды и тиазолиддиндионы [Xourgia et al., 2019].

Представитель бигуанидов – метформин активно воздействует на два звена в развитии ИР: на уровне печеночной и мышечной тканей, благодаря следующим фармакологическим свойствам: уменьшение выработки глюкозы в самой печени за счет снижения процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, усиление поглощения глюкозы скелетными мышцами, снижение всасывания глюкозы в тонком кишечнике. Бигуаниды положительно влияют и на липидный обмен: снижают количество СЖК и триглицеридов в плазме [Дедов и др., 2019].

Если взять во внимание результаты мультицентрического рандомизированного исследования DPP, в котором проводилось сравнение группы пациентов с НТГ, принимающих метформин в дозировке 850 мг 2 раза в день, с пациентами, у которых также установлено НТГ, но не принимающих медикаментозной терапии, то в группе пациентов, получающих метформин, было зафиксировано снижение риска развития СД2 на 31 %. Не случайно в рекомендациях ADA метформин представлен для профилактики СД2 у пациентов, имеющих очень высокий риск его развития [Кондратьева, Иванова, 2017].

В 2007 г. всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) обозначило метформин для профилактики СД2 при наличии следующих показаний: ИМТ более 27 кг/м² в сочетании с АО, наследственной предрасположенностью к СД2 и наличием дислипидемии, АГ [Кондратьева, Иванова, 2017]. Изучено положительное влияние метформина у лиц с НТГ и ожирением для снижения систолического АД и уменьшения гипертрофии миокарда левого желудочка [Макишева, 2016]. В отдельных работах указано на стимулирующее влияние метформина на уровни инкретинов, в частности обозначена способность метформина значительно повышать уровни глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [Демидова, 2010].

Как известно, ИР и ассоциированные с ней нарушения углеводного обмена значительно повышают риск сосудистых катастроф, но своевременная ее коррекция априори способна существенно снижать риск развития инсультов и инфарктов. Так, в исследованиях UKPDS было показано снижение риска развития инсультов на 41 %, инфарктов – на 39 %, обшей смертности – на 39 % у пациентов СД2, получавших метформин. Кроме того, в динамике десятилетнего контроля у данных пациентов значительно снижался риск макро- и микрососудистых осложнений [Демидова, Кишкович, 2019].

Однако оказалось, что метформин в большей степени эффективен для нормализации метаболических процессов, но при этом малорезультативно использовать его в качестве монотерапии для коррекции веса.

Что касается фармакотерапевтических эффектов тиазолидиндионов, то они участвуют в контроле уровня глюкозы и липидов путем усиления транскрипции генов, усиливающих действие внутриклеточных эффекторов инсулина. Модуляция транскрипции генов осуществляется благодаря агонистическому действию на ядерные гамма-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR-γ). В исследованиях показано, что эти препараты, усиливая путь метаболический, одновременно ингибируют и путь атерогенный. Основной эффект тиазолидиндионов связан с уменьшением липотоксичности, что улучшает чувствительность тканей к инсулину. Усиление под влиянием тиазолидиндионов митохондриального окисления жиров в мышцах и печени способствует уменьшению ИР, превосходя в этом метформин [Gutiérrez-Rodelo et al., 2017].

Однако результаты исследования RECORD указали на ряд зафиксированных у пациентов СД, получающих инсулин, при приеме росиглитазона побочных эффектов, ограничивающих их применение: повышение риска переломов, задержку жидкости в организме и прогрессирование ХСН [William et al., 2013].

В последние годы одним из довольно перспективных направлений в коррекции ИР и веса является использование препаратов ГПП-1. Изучены основные эффекты ГПП-1: активация транспорта глюкозы в ГМК, обеспечение инсулинозависимого поглощения глюкозы адипоцитами, супрессия глюконеогенеза на уровне печени. Опосредованное действие ГПП-1 связано со стимуляцией его рецепторов на уровне ядер гипоталамуса, что приводит к устранению аппетита и усилению чувства насыщения. В результате уменьшения потребления пищи снижается масса тела пациентов, сокращается объем висцерального жира, что в итоге способствует улучшению чувствительности к действию инсулина.

В литературе имеется информация о применении в клинической практике комплексного препарата Субетта, терапевтическая активность которого обусловлена его сенситизирующим влиянием на инсулиновые рецепторы. Субетта за счет механизмов аллостерической модуляции синтезирует рецептор к инсулину, существенно повышает чувствительность тканей к инсулину посредством стимулирования переноса глюкозы траспортерами GLUT-4 в миоциты. Такой механизм действия возможен благодаря наличию аффинноочищенных антител к С-концевому фрагменту β-субъединицы инсулинового рецептора и к ферменту – NO-синтазе. При этом происходит повышение чувствительности как к эндогенному, так и к экзогенному инсулину [Mkrtumyan et al., 2018]. Указана роль препарата в снижении эндотелиальной дисфункции за счет наличия антител к эндотелиальной NO-синтазе, приводящих к повышению ее активности и, как следствие, повышению уровня NO, оказывающего эндотелиопротективное действие и влияние на снижение реактивности сосудов, уменьшение сосудистого спазма, нормализацию уровня АД и улучшение периферической микроциркуляции [Суплотова и др., 2021].

Достаточно хорошо изучена терапевтическая эффективность препаратов-ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) в повышении чувствительности инсулиновых рецепторов к эндогенному инсулину за счет снижения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС) и способности к блокированию симпатической активности. Доказана их роль в улучшении показателей углеводного, липидного и пуринового обменов [Vitale et al., 2005]. В экспериментальных исследованиях на животных получены данные о том, что ИАПФ и БРА достоверно снижали ИР и уровень гликемии, активировали захват глюкозы периферическими тканями и увеличивали экспрессию транспортера глюкозы GLUT-4 в жировой ткани, сердечной мышце и скелетной мускулатуре, что определяет показания к использованию данных препаратов в комплексной терапии полиморбидных пациентов.

В последние годы практический интерес клиницистов сосредоточен на изучении относительно нового класса пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) – ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа (SGLT2), эффект которых основан на подавлении почечной реабсорбции глюкозы, независимо от влияния инсулина. Установлено, что стимулированная таким образом глюкозурия сопровождается потерей
200−300 ккал/сут. и в результате создавшегося энергодефицита способствует снижению массы тела за счет расходования жировой ткани как из подкожного, но в большей степени из висцерального депо, что определяет существенное преимущество препаратов этой группы среди широкого спектра ПСП. Таким образом, ингибиторы SGLT2 вследствие устранения фактора глюкозотоксичности и снижения массы жировой ткани преимущественно за счет висцерального жира опосредованно влияют на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину и улучшение секреции инсулина β-клетками.

Как оказалось, терапевтический потенциал ингибиторов SGLT2 включает ряд негликемических эффектов. Например, у всех препаратов этого класса была установлена способность снижать АД. Получена интерпретация возможных механизмов гипотензивного эффекта, которые включают осмотический диурез, снижение массы тела, натрийуретический эффект, ведущий к снижению секреции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата почек. Также отмечен существенный урикозурический эффект, позволяющий снизить концентрацию мочевой кислоты в плазме крови до 17,8 %, что также актуально с позиции снижения кардиоваскулярных рисков. Устойчивые кардио- и нефропротективные эффекты ингибирования НГЛТ-2 продемонстрированы в нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях: EMPA-REG OUTCOME и не так давно завершившимся DECLARE-TIMI-58. Кроме того, результаты крупного международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования DAPA-HF с участием пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ) позволили сделать экспертное заключение о приоритетном рассмотрении дапаглифлозина в качестве дополнения к стандартной терапии ХСНнФВ независимо от наличия СД2 с целью уменьшения выраженности симптомов, улучшения прогноза выживаемости и снижения числа будущих госпитализаций в связи с ХСН.

В 2019 г. была подана заявка на регистрацию нового показания для назначения дапаглифлозина у пациентов с ХСНнФВ в РФ, Европе и США. В то же время управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США приняло ре­шение о приоритетном рассмотрении дапаглифлозина для снижения риска сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности у взрослых пациентов с СНнФВ. В ноябре 2019 г. на совещании Совета российских экспертов по ХСН была принята резолюция о целесообразности назначения дапаглифлозина для профилактики неблагоприятных исходов ХСН у пациентов с СНнФВ в РФ.

Весьма актуальным является новое направление научных исследований о применении препаратов витамина D в коррекции ИР. По результатам экспериментальных и клинических исследований последних лет получены убедительные данные о патогенетической взаимосвязи между ИР и витамином D, которые демонстрируют необходимость поддержания адекватного статуса витамина D с целью уменьшения выраженности метаболических нарушений и снижения риска развития ассоциированных с ИР заболеваний.

Заключение

Таким образом, на основании проанализированной литературы можно сделать вывод о сложном патогенезе ИР, который определяет высокий риск развития целого ряда заболеваний. Снижение чувствительности к инсулину сопровождается нарушениями как в углеводном, так и белковом, жировом обменных процессах с развитием дисфункции различных органов и тканей, что и приводит к полиморбидности. В настоящее время предложены различные способы определения ИР, а также осуществляется поиск новых, эффективных методов лечения. Однако, несмотря на масштабность представленных в современной литературе материалов по данной проблеме, все еще не определены оптимальные подходы к преодолению патологической направленности ИР. Очевидно то, что для коррекции ИР необходим комплексный патогенетический подход. В настоящее время в арсенале лечения ИР имеются лекарственные препараты с изученной эффективностью, однако ни один из них не может самостоятельно повлиять на все механизмы развития патологических событий, для достижения цели необходима комбинированная терапия в сочетании со сбалансированной диетотерапией и дозированными физическими нагрузками.